Toksilisus (kreeka keelest. toxikon - mürk) - mürgisus, teatud keemiliste ühendite ja ainete omadus bioloogiline olemus teatud kogustes elusorganismis (inimene, loom ja taim) allaneelamisel põhjustada selle füsioloogiliste funktsioonide rikkumisi, mille tagajärjeks on mürgistuse sümptomid (mürgistus, haigus) ja rasketel juhtudel surm.

Ainet (ühendit), millel on mürgisuse omadus, nimetatakse mürgiseks aineks või mürgiks.

Toksilisus on üldistatud näitaja, mis näitab organismi reaktsiooni aine toimele, mille määravad suuresti ära selle toksilise toime iseloomu omadused.

Ainete toksilise toime olemus kehale tähendab tavaliselt:

• o aine toksilise toime mehhanism;
• o patofüsioloogiliste protsesside olemus ja peamised kahjustuse sümptomid, mis ilmnevad pärast biosihtmärkide lüüasaamist;
• o nende arengu dünaamika ajas;
• o aine toksilise toime muud aspektid organismile.

Ainete mürgisust määravate tegurite hulgas on üks olulisemaid nende toksilise toime mehhanism.

Toksilise toime mehhanismiks on aine interaktsioon molekulaarsete biokeemiliste sihtmärkidega, mis käivitab järgnevate mürgistusprotsesside arengu.

Mürgiste ainete ja elusorganismi vastasmõjul on kaks faasi:

• 1) toksiliste ainete mõju organismile – toksikodünaamiline faas;
• 2) organismi toime mürgistele ainetele - toksikokineetiline faas.

Toksikokineetiline faas koosneb omakorda kahte tüüpi protsessidest:

• a) jaotusprotsessid: mürgiste ainete imendumine, transport, akumuleerumine ja vabanemine;
• b) toksiliste ainete metaboolsed transformatsioonid – biotransformatsioon.

Ainete jaotus inimkehas sõltub peamiselt ainete füüsikalis-keemilistest omadustest ja raku kui keha põhiüksuse ehitusest, eelkõige rakumembraanide ehitusest ja omadustest.

Mürkide ja toksiinide toimel on oluline säte, et väikestes annustes organismi sattudes on neil toksiline toime. Sihtkudedes tekivad väga madalad toksiliste ainete kontsentratsioonid, mis on vastavuses biosihtmärkide kontsentratsioonidega. Mürkide ja toksiinide kõrge interaktsiooni määr biosihtmärkidega saavutatakse tänu kõrgele afiinsusele teatud biosihtmärkide aktiivsete keskuste suhtes.

Enne biosihtmärgi "löömist" tungib aine aga manustamiskohast vere- ja lümfisoonte kapillaaride süsteemi, seejärel kandub see verega läbi kogu keha ja siseneb sihtkudedesse. Teisest küljest, niipea kui mürk siseneb siseorganite verre ja kudedesse, läbib see teatud transformatsioone, mis tavaliselt viivad detoksifitseerimiseni ja aine "kulutamiseni" nn mittespetsiifilise ("poole") jaoks. protsessid.

Üks olulisi tegureid on ainete tungimise kiirus läbi raku-koe barjääri. Ühelt poolt määrab see mürkide tungimise kiiruse läbi koebarjääride, mis eraldavad verd väliskeskkonnast, s.o. ainete sisenemise kiirus teatud kehasse tungimise teid pidi. Teisest küljest määrab see ainete tungimise kiiruse verest sihtkudedesse läbi niinimetatud histohemaatiliste barjääride kudede verekapillaaride seinte piirkonnas. See omakorda määrab ainete akumuleerumise kiiruse molekulaarsete biosihtmärkide piirkonnas ja ainete interaktsiooni biosihtmärkidega.

Mõnel juhul määrab rakubarjääride kaudu tungimise kiirus ainete toime selektiivsuse teatud kudedele ja organitele. See mõjutab ainete toksilisust ja mürgise toime olemust. Seega tungivad laetud ühendid halvasti kesknärvisüsteemi ja neil on tugevam perifeerne toime.

Üldiselt on mürkide mõjul kehale tavaks eristada järgmisi põhietappe.

• 1. Mürgiga kokkupuute staadium ja aine tungimine verre.
• 2. Aine transpordi staadium verega manustamiskohast sihtkudedesse, aine jaotumine kogu kehas ja aine metabolism siseorganite kudedes – toksilis-kineetiline staadium.
• 3. Aine tungimise staadium läbi histohemaatiliste barjääride (kapillaaride seinad ja muud koebarjäärid) ja akumuleerumine molekulaarsete biosihtmärkide piirkonnas.
• 4. Aine interaktsiooni staadium biosihtmärkidega ning häirete esinemine biokeemilistes ja biofüüsikalistes protsessides molekulaarsel ja subtsellulaarsel tasandil - toksilis-dünaamiline staadium.
• 5. Patofüsioloogiliste protsesside arengu organismi funktsionaalsete häirete staadium pärast molekulaarsete biosihtmärkide "lüümist" ja kahjustuse sümptomite ilmnemist.
• 6. Mõjutatud isiku elu ohustavate joobeseisundi peamiste sümptomite leevendamise staadium, sealhulgas meditsiiniliste kaitsevahendite kasutamine, või tagajärgede staadium (surmaga lõppevate toksodooside ja kaitsevahendite mitteõigeaegse kasutamisega, kannatanu surm on võimalik).

Doos on aine toksilisuse mõõt. Teatud toksilist toimet põhjustava aine doosi nimetatakse toksoosiks (toksodoosiks). Loomade ja inimeste puhul määrab selle aine hulk, mis põhjustab teatud toksilist toimet. Mida väiksem on toksiline annus, seda suurem on toksilisus.

Kuna iga organismi reaktsioon konkreetse mürgise aine samale toksodoosile on erinev (individuaalne), ei ole mürgistuse raskusaste nende suhtes sama. Mõned võivad surra, teised saavad erineva raskusastmega või üldse mitte vigastada. Seetõttu peetakse toksodoosi (D) juhuslikuks muutujaks. Teoreetilistest ja eksperimentaalsetest andmetest järeldub, et juhuslik suurus D jaotub logaritmiliselt normaalseaduse järgi järgmiste parameetritega: D on toksodoosi mediaanväärtus ja toksodoosi logaritmi dispersioon on . Sellega seoses kasutatakse praktikas toksilisuse iseloomustamiseks toksodoosi (edaspidi toksodoosi) mediaanväärtusi, mis on seotud näiteks looma massiga.

Mürgistust, mis on põhjustatud mürgi omastamisest inimkeskkonnast, nimetatakse eksogeenseks, erinevalt endogeensetest mürgistustest toksiliste metaboliitidega, mis võivad kehas moodustuda või akumuleeruda mitmesuguste haiguste korral, mis on sageli seotud siseorganite (neerud, maks jne) talitlushäiretega. ). Mürgistuse toksikogeenses (kui toksiline aine on organismis doosis, mis on võimeline avaldama spetsiifilist toimet) faasis eristatakse kahte põhiperioodi: resorptsiooniperiood, mis kestab kuni mürgi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni veres. ja eliminatsiooniperiood, alates sellest hetkest kuni vere täieliku puhastamiseni mürgist. Toksiline toime võib ilmneda enne või pärast mürgi imendumist (resorptsiooni) verre. Esimesel juhul nimetatakse seda kohalikuks ja teisel - resorptiivseks. Samuti on kaudne refleksefekt.

"Eksogeense" mürgistuse korral eristatakse järgmisi peamisi mürgi kehasse sisenemise teid: suukaudne - suu kaudu, sissehingamine - mürgiste ainete sissehingamisel, perkutaanne (nahk, sõjaväes - nahka resorptiivne) - läbi kaitsmata naha , süstimine - mürgi parenteraalse manustamisega , näiteks mao- ja putukahammustuste korral, õõnsus - kui mürk siseneb keha erinevatesse õõnsustesse (pärasooles, tupes, väliskuulmekanalis jne).

Toksodooside tabeliväärtused (välja arvatud sissehingamise ja süstimise teel) kehtivad lõpmatult suure kokkupuute korral, st. juhuks, kui kõrvalised meetodid ei peata mürgise aine kokkupuudet kehaga. Tegelikkuses peab mürgi ühe või teise toksilise toime avaldumiseks neid olema rohkem kui toksilisuse tabelites toodud. See kogus ja aeg, mille jooksul peab mürk resorptsiooni ajal olema näiteks nahapinnal, on lisaks toksilisusele tingitud suuresti ka mürgi läbi naha imendumise kiirusest. Nii et USA sõjaväeekspertide sõnul iseloomustab keemilist sõjaainet Vigas (VX) nahka resorptiivne toksoos 6-7 mg inimese kohta. Selle annuse kehasse sisenemiseks peab 200 mg VX vedeliku tilguti olema nahaga kokkupuutes umbes 1 tund või ligikaudu 10 mg 8 tundi.

Toksodooside arvutamine mürgiste ainete puhul, mis saastavad atmosfääri auru või peene aerosooliga, on keerulisem, näiteks õnnetusjuhtumite korral keemiliselt ohtlikes rajatistes, kus eralduvad hädaolukorras keemiliselt ohtlikud ained (AHOV - vastavalt GOST R 22.0.05- 95), mis põhjustavad hingamisteede kaudu kahjustusi inimestele ja loomadele.

Esiteks eeldavad nad, et inhaleeritav toksodoos on otseselt võrdeline ohtlike kemikaalide kontsentratsiooniga sissehingatavas õhus ja hingamisajaga. Lisaks on vaja arvestada hingamise intensiivsusega, mis sõltub füüsilisest aktiivsusest ja inimese või looma seisundist. Rahulikus olekus teeb inimene umbes 16 hingetõmmet minutis ja seetõttu neelab õhku keskmiselt 8-10 l/min. Mõõduka kehalise aktiivsusega (kiirendatud kõndimine, marss) tõuseb õhukulu 20-30 l/min ja raske füüsilise koormuse korral (jooksmine, kaevamine) ca 60 l/min.

Seega, kui inimene massiga G (kg) hingab sisse õhku, mille AHOV kontsentratsioon on C (mg / l) aja τ (min) jooksul hingamissagedusega V (l / min), siis erineeldunud doos. AHOV (organismi sattunud AHOV kogus) D (mg/kg) on ​​võrdne

Saksa keemik F. Gaber tegi ettepaneku seda väljendit lihtsustada. Ta eeldas, et inimese või konkreetse loomaliigi puhul on samadel tingimustel suhe V/G konstantne, seega võib selle aine sissehingamise toksilisuse iseloomustamisel välistada ning tuletas avaldise K=Cτ (mg min/l) . Haber nimetas korrutist Cτ toksilisuse koefitsiendiks ja võttis selle konstantseks väärtuseks. See töö, ehkki mitte toksoos selle sõna otseses tähenduses, võimaldab võrrelda erinevaid mürgiseid aineid sissehingamisel tekkiva mürgisuse järgi. Mida väiksem see on, seda mürgisem on aine sissehingamisel. See lähenemine ei võta aga arvesse mitmeid protsesse (aineosa väljahingamine tagasi, neutraliseerimine organismis jne), kuid sellest hoolimata kasutatakse Cτ-produkti endiselt sissehingamise mürgisuse hindamiseks (eriti sõjalistes küsimustes). ja kodanikukaitse võimalike kaotuste arvutamisel vägede ja keemiarelvade ja ohtlike kemikaalide mõju all olevate elanike arvu kohta). Sageli nimetatakse seda tööd isegi valesti toksodoosiks. Õigem tundub olevat suhtelise mürgisuse nimetus sissehingamisel. Kliinilises toksikoloogias eelistatakse sissehingatava mürgisuse iseloomustamiseks parameetrit aine kontsentratsiooni kujul õhus, mis põhjustab katseloomadel teatud toksilist toimet sissehingatava kokkupuute tingimustes teatud kokkupuute korral.

OM suhteline toksilisus sissehingamisel sõltub inimese füüsilisest koormusest. Raske füüsilise tööga tegelevate inimeste jaoks on see palju väiksem kui puhkavate inimeste jaoks. Hingamise intensiivsuse suurenemisega suureneb ka OF-i kiirus. Näiteks Sariini puhul, mille kopsuventilatsioon on 10 l/min ja 40 l/min, on LCτ 50 väärtused vastavalt ligikaudu 0,07 mg·min/L ja 0,025 mg·min/L. Kui fosgeenaine puhul on produkt Cτ 3,2 mg min/l hingamissagedusel 10 l/min mõõdukalt surmav, siis kopsuventilatsiooniga 40 l/min on see absoluutselt surmav.

Tuleb märkida, et konstandi Сτ tabeliväärtused kehtivad lühikeste särituste korral, mille korral Сτ = konst. Mürgise aine madala kontsentratsiooniga saastunud õhu sissehingamisel, kuid piisavalt pika aja jooksul, suureneb Сτ väärtus mürgise aine osalise lagunemise tõttu kehas ja mittetäieliku imendumise tõttu kopsudes. Näiteks vesiniktsüaniidhappe puhul on suhteline toksilisus LCτ 50 sissehingamisel vahemikus 1 mg · min / l kõrge kontsentratsiooni korral õhus kuni 4 mg · min / l, kui aine kontsentratsioon on madal. Ainete suhteline mürgisus sissehingamisel sõltub ka inimese füüsilisest koormusest ja tema vanusest. Täiskasvanutel väheneb see füüsilise aktiivsuse suurenemisega ja lastel vanusega.

Seega sõltub võrdse raskusastmega kahjustusi põhjustav toksiline doos aine omadustest, kehasse tungimise teest, organismi tüübist ja aine kasutamise tingimustest.

Ainete puhul, mis tungivad kehasse vedelas või aerosoolis läbi naha, seedetrakti või haavade, sõltub iga konkreetse organismitüübi kahjustav toime statsionaarsetes tingimustes ainult tunginud mürgi kogusest, mida saab väljendada mis tahes kujul. massiühikud. Toksikoloogias väljendatakse mürgi kogust tavaliselt milligrammides.

Mürkide mürgised omadused määratakse katseliselt erinevatel laboriloomadel, seetõttu kasutatakse sageli spetsiifilise toksodoosi mõistet - doosi, mis on seotud looma eluskaalu ühikuga ja väljendatakse milligrammides kilogrammi kohta.

Sama aine mürgisus, isegi kui see siseneb kehasse ühel viisil, on erinevate loomaliikide puhul erinev ja konkreetse looma puhul varieerub see märgatavalt sõltuvalt kehasse sisenemise viisist. Seetõttu on pärast toksodoosi arvväärtust tavaks märkida sulgudes looma tüüp, kellele see annus määratakse, ja aine või mürgi manustamisviis. Näiteks kanne: "sariini D surm 0,017 mg/kg (küülikud, intravenoosne)" tähendab, et sariini annus 0,017 mg/kg, mis on süstitud küüliku veeni, põhjustab temas surma.

Toksodoosid ja toksiliste ainete kontsentratsioonid on tavaks jaotada osadeks sõltuvalt nende põhjustatud bioloogilise mõju raskusastmest.

Peamised toksilisuse näitajad tööstusmürkide toksikomeetrias ja hädaolukordades on järgmised:

Lim ir - ärritava toime lävi ülemiste hingamisteede ja silmade limaskestadele. Seda väljendatakse aine kogusena, mis sisaldub ühes õhukoguses (näiteks mg / m 3).

Surmav ehk surmav doos on aine kogus, mis organismi sattudes põhjustab teatud tõenäosusega surma. Tavaliselt kasutatakse mõisteid absoluutselt surmav toksodoos, mis põhjustab organismi surma 100% tõenäosusega (või 100% haigestunute surma) ja keskmiselt letaalne (aeglase surmaga) või tinglikult surmaga lõppev toksodoos, surmav. mille kasutuselevõtt esineb 50% haigetest. Näiteks:

LD 50 (LD 100) - (L ladina keelest letalis - letaalne) keskmine letaalne (surmav) doos, mis põhjustab 50% (100%) katseloomade surma, kui ainet süstitakse makku, kõhuõõnde, nahale (välja arvatud sissehingamisel) teatud manustamistingimustel ja kindlal jälgimisperioodil (tavaliselt 2 nädalat). Seda väljendatakse aine kogusena looma kehamassiühiku kohta (tavaliselt mg/kg);

LC 50 (LC 100) - keskmine surmav (surmav) kontsentratsioon õhus, mis põhjustab 50% (100%) katseloomade surma kokkupuutel ainega teatud kokkupuutel (standard 2-4 tundi) ja teatud tasemel. jälgimisperiood. Reeglina täpsustatakse säriaeg täiendavalt. Mõõtmed nagu Lim ir

Töövõimetust põhjustav doos on aine kogus, mis allaneelamisel põhjustab teatud protsendi mõjutatud inimeste ebaõnnestumise nii ajutiselt kui ka surmavalt. See on tähistatud ID 100 või ID 50 (inglise keelest incapacitate - disable).

Lävidoos - aine kogus, mis teatud tõenäosusega põhjustab organismi kahjustuse esmaseid tunnuseid või mis seesama, teatud protsendil inimestest või loomadest esmaseid kahjustuse tunnuseid. Läviannused on tähistatud PD 100 või PD 50 (inglise keelest primaar – esialgne).

KVIO - sissehingatava mürgituse tõenäosuse koefitsient, mis on mürgise aine maksimaalse saavutatava kontsentratsiooni (C max, mg / m 3) õhus temperatuuril 20 ° C ja aine keskmise surmava kontsentratsiooni suhe hiirtele (KVIO). = Cmax/LC50). Väärtus on mõõtmeteta;

MPC - aine maksimaalne lubatud kontsentratsioon - aine maksimaalne kogus õhu, vee vms mahuühiku kohta, mis pikaajalisel igapäevasel kokkupuutel kehaga ei põhjusta selles patoloogilisi muutusi (hälbeid tervislik seisund, haigus), mis on tänapäevaste uurimismeetoditega tuvastatud praeguse ja järgnevate põlvkondade protsessielus või kaugetel eluperioodidel. Seal on tööpiirkonna MPC (MPC r.z, mg / m 3), maksimaalne ühekordne MPC asustatud alade atmosfääriõhus (MPC m.r, mg / m 3), keskmine päevane MPC asustatud piirkondade atmosfääriõhus ( MPC s.s, mg / m 3), MPC mitmesuguse veekasutusega reservuaaride vees (mg/l), MPC (või lubatud jääkkogus) toidus (mg/kg) jne;

OBUV - ligikaudne ohutu kokkupuute tase mürgise aine maksimaalse lubatud sisaldusega asustatud alade atmosfääriõhus, tööpiirkonna õhus ja kalapüügi veehoidlate vees. Lisaks on olemas TAC - aine ligikaudne lubatud tase majapidamises kasutatavate veehoidlate vees.

Sõjalises toksikomeetrias on kõige sagedamini kasutatavad näitajad keskmise surmava (LCτ 50), keskmise eritumise (ICτ 50), keskmise efektiivse (ECτ 50), keskmise läve (PCτ 50) sissehingamisel toksilisuse suhtelised mediaanväärtused, mida tavaliselt väljendatakse mg min/l, samuti naha resorptiivsete toksodooside mediaanväärtused, mis on sarnase toksilise toimega LD 50 , LD 50 , ED 50 , PD 50 (mg/kg). Samas kasutatakse sissehingamisel mürgisuse indikaatoreid ka elanikkonna ja tootmispersonali kaotuste prognoosimiseks (hinnanguks) keemiliselt ohtlike rajatiste õnnetusjuhtumite korral, millega kaasneb tööstuses laialdaselt kasutatavate mürgiste kemikaalide eraldumine.

Seoses taimeorganismidega kasutatakse termini toksilisus asemel sagedamini terminit aine aktiivsus ja selle toksilisuse mõõtmiseks kasutatakse peamiselt CK 50 väärtust - kontsentratsiooni (näiteks mg / l) lahuses olev aine, mis põhjustab 50% taimeorganismide surma. Praktikas kasutavad nad aktiivse (toimeaine) tarbimise määra pindalaühiku (mass, maht) kohta, tavaliselt kg / ha, millega saavutatakse soovitud efekt.

Oma päritolu järgi võivad mürgised ained olla sünteetilised ja looduslikud (tabelid 4.2, 4.3).

Tabel 4.2

Mõnede sünteetiliste ainete toksilisuse parameetrid

Tabel 4.3

Mõnede loomade mürkide mürgisus

Märge. in / in - intravenoosselt, in / m - intramuskulaarselt, in / br - intraperitoneaalselt, s / c - subkutaanselt.

Toksiinid eraldatakse täiendavalt looduslikku päritolu mürgistest ainetest (tabel 4.4). Tavaliselt sisaldavad need kõrgmolekulaarseid ühendeid (valgud, polüpeptiidid jne), kehasse sisenedes tekivad antikehad. Mõnikord nimetatakse madala molekulmassiga aineid (näiteks tetrodotoksiini ja muid loomseid mürke) ka toksiinideks, mida õigemini liigitatakse looduslikeks mürkideks.

Tabel 4.4

Mõnede toksiinide mürgisus

Arvukad ägeda mürgisuse uuringud on võimaldanud teha olulisi järeldusi: 1) iga võrreldava molekulmassiga ainete proov vastab teatud minimaalsete toksodooside piirväärtustele; 2) kõige mürgisemate loodusliku ja sünteetilise päritoluga ainete kogumi puhul on ühendite toksilisuse otsene sõltuvus nende molekulmassist (joonis 4.4). See võimaldab teadusuuringute läbiviimisel ennustada ühendite toksilisust ja valida toksodooside piirmäärasid toksikoloogilistes katsetes.

Riis. 4.4. Ühendite toksilisuse sõltuvus nende molekulmassist (M). Mustad ringid näitavad sünteetilisi mürke

Toksilisuse parameetrite katselisel määramisel loomadel uuritakse toime-doosi suhet, mida seejärel analüüsitakse statistiliste meetoditega (näiteks probitanalüüs). Aine toksilise toime kindlakstegemine loomade kogemuste põhjal on õige, kui seda uuriti rottidel mitte rohkem kui 35% juhtudest ja koertel - 53% juhtudest. Inimeste jaoks surmavate annuste ja kontsentratsioonide täpseid väärtusi pole muidugi kindlaks tehtud. Seetõttu järgitakse katseandmete ekstrapoleerimisel inimestele järgmisi reegleid: 1) kui tavapärase nelja tüüpi laboratoorsete näriliste (hiired, rotid, merisead ja küülikud) surmavad annused erinevad veidi (vähem kui 3 korda), siis on suur tõenäosus (kuni 70%), et inimese surmav annus on sama; 2) ligikaudse surmava doosi inimesele saab leida, koostades koordinaatsüsteemi mitmest punktist regressioonisirge: a) surmava doosi antud loomaliigi kohta; b) tema keha mass.

Tööohutusstandardite süsteemis (GOST 12.1.007-76) on kõik tooraines, toodetes, vahetoodetes ja tootmisjäätmetes sisalduvad kahjulikud ained jaotatud nelja ohuklassi: 1. äärmiselt ohtlikud ained, 2. - väga ohtlikud ained; 3. - mõõdukalt ohtlikud ained; 4. - väheohtlikud ained (tabel 4.5). Selle jaotuse aluseks on ülaltoodud ainete toksilisuse näitajate arvväärtused.

Tabel 4.5

Kahjulike ainete ohuklassid

Märge. Kahjuliku aine määramine ohuklassi toimub vastavalt näitajale, mille väärtus vastab kõrgeimale ohuklassile.

Kehale avalduva toksilise toime olemuse tunnused on kahjulike ainete (mürgid ja toksiinid) toksikoloogilise (füsioloogilise) klassifikatsiooni aluseks.

Vastavalt kahjulike ainete mõjule jagatakse rühmadesse:

• 1) valdavalt lämmatava toimega ained (kloor, fosgeen, kloropikriin);
• 2) valdavalt üldise mürgise toimega ained (süsinikoksiid, vesiniktsüaniid);
• 3) lämmatava ja üldmürgise toimega ained (amüül, akrüülnitriil, lämmastikhape ja lämmastikoksiidid, vääveldioksiid, vesinikfluoriid);
• 4) esmaste impulsside teket, juhtivust ja edasikandumist mõjutavad ained - neurotroopsed mürgid (süsinikdisulfiid, tetraetüülplii, fosfororgaanilised ühendid);
• 5) lämmatava ja neurotroopse toimega ained (ammoniaak, heptüül, hüdrasiin);
• 6) metaboolsed (elusorganismides ainevahetust häirivad) mürgid (etüleenoksiid, dikloroetaan, dioksiin, polüklooritud bensofuraanid).

Kahjulike ainete sattumisel kehasse tekib mürgistus (mürgistus). Sõltuvalt kahjulike ainete kehasse sisenemise kiirusest eristatakse ägedaid ja kroonilisi mürgistusi.

Äge mürgistus tekib kahjulike ainete samaaegsel kehasse sattumisel ning seda iseloomustab äge algus ja väljendunud spetsiifilised sümptomid. Sel juhul tekivad joobeseisundi sümptomid tavaliselt kiiresti ning suhteliselt lühikese aja jooksul võib juhtuda keha surm või rasked tagajärjed (kemikaalide eraldumisega õnnetusjuhtum). Mõningatel juhtudel, hoolimata tõsiasjast, et tekib äge mürgistuse vorm, võivad mürgistuse sümptomid areneda aeglaselt (näiteks fosgeeni mõju).

Krooniline mürgistus areneb kahjulike ainete pikaajalisel, sageli katkendlikul manustamisel väikestes annustes, kui haigus algab mittespetsiifiliste sümptomitega (juhul, kui tootmises kasutatakse kemikaale).

Mõnikord eristatakse ka alaägedaid joobevorme, mis on aine kehale avalduva toime kestuse osas justkui vahepealsel kohal ägedate ja krooniliste kahjustuste vahel, kui ainetega kokku puututakse tundide, kümnete tundide ja päevadel.

Krooniliste ja alaägedate mürgistusvormide korral toimub kumulatsioon, s.o. mürgise aine kogunemine organismi või selle põhjustatud mõjud. Vastavalt sellele eristatakse materiaalset ja funktsionaalset kumulatsiooni, samuti segatüüpi kumulatsiooni.

Kui ainet detoksifitseeritakse aeglaselt, st. eritub kehast aeglaselt ja kuhjub seetõttu kehas järk-järgult, siis on see materjali kumulatsioon, näiteks arseeni, elavhõbeda, DDT, dioksiini jne mürgistuse ajal.

Funktsionaalse kumulatsiooni aluseks on mürgiste mõjude liitmine, mitte aine ise. Näiteks fosgeeni toimel ei kogune mitte aine, vaid kopsukoe hävinud rakuliste elementide arv. Tuntud ja tüüpiline funktsionaalse kumulatsiooni näide on etüülalkoholi mõju organismile selle sagedase kasutamise korral, kui kahjustused kuhjuvad kesknärvisüsteemi kudedes, maksas, sugunäärmetes ja teistes elundites.

Mürkide toimel esineb sageli materiaalse ja funktsionaalse kumulatsiooni kombinatsioon – segatüüpi kumulatsioon, näiteks fosfororgaaniliste ainete kahjustuse korral alaägedate joobevormide korral.

Seega mängivad joobeseisundi arengu dünaamikas olulist rolli:

• 1. Aine kehasse tungimise viisid ja verre sisenemise kiirus. Seega ilmnevad sissehingamisel kahjustuse sümptomid reeglina kiiresti ja naha kaudu toimides siseneb mürk aeglaselt vereringesse, mis on väljendunud latentse perioodi põhjus.
• 2. Ainete ainevahetuse viisid ja kiirused toksilis-kineetilises staadiumis. Ainetel, mis läbivad veres ja kudedes kiire detoksifikatsiooni, puudub tavaliselt detoksikatsioonile vastupidavatele ainetele omane varjatud toimeperiood.
• 3. Ainete läbitungimise kiirus läbi histohemaatiliste barjääride. Need kiirused on reeglina piiravaks teguriks makromolekulaarsete ainete (polüpeptiidide ja valkude) toksilises toimes, kui need tungivad vereringest sihtkudedesse. See on peamine põhjus, miks bakterite toksiinide toimel on pikk varjatud periood.
• 4. Ainete interaktsiooni määrad biosihtmärkidega. Mürgid ja toksiinid suhtlevad reeglina biosihtmärkidega suurel kiirusel. Piiravad tegurid on ainete akumuleerumise kiirused biosihtmärkide piirkonnas.
• 5. Mõjutatud biosihtmärkide funktsionaalne tähtsus ja patoloogiliste protsesside arengu dünaamika pärast biosihtmärkide "lüümist". Neurotroopsetele ainetele on iseloomulik kahjustussümptomite kiire areng ja tsütotoksilistele ainetele järkjärguline.
• 6. Ainega kokkupuute tingimused. Kahjustuse sümptomite kiiremat arengut täheldatakse reeglina mitme surmaga lõppeva toksodoosi saamisel. Kroonilise kogemuse korral arenevad mürgistuse sümptomid aeglasemalt kui ägeda kogemuse korral.

4.1. RAVIMI KÕRVALTOIME TERMINOLOOGIA

Kõrvaltoime (kõrvaltoime), vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) määratlusele – farmaatsiatoote (PM) tahtmatu mõju, mis tekib selle kasutamisel inimestel tavalistes annustes ja on tingitud selle farmakoloogilistest omadustest.

Ravimi kõrvaltoimed, WHO andmetel on organismile kahjulikud, ohtlikud reaktsioonid, mis tekivad tahtmatult ravimite võtmisel annustes, mida kasutatakse inimestel haiguste ennetamiseks, diagnoosimiseks ja (või) raviks, samuti füsioloogiliste funktsioonide korrigeerimiseks ja muutmiseks. .

Mõistete erinevus seisneb selles, et kõrvaltoime ilmnemine on seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega (näiteks vererõhu väljendunud langus pärast antihüpertensiivse ravimi võtmist) ja võib olla nii soodne kui ka ebasoodne, samas kui kõrvaltoime. ei sõltu selle farmakoloogilistest omadustest (näiteks agranulotsütoosi tekkimine pärast metamisoolnaatriumi võtmist).

Ajakohastatud WHO määratlus, mis on olnud kasutusel 30 aastat, võttes arvesse ravimite kõrvaltoimete raskust, samuti reaktsioone saasteainetele (näiteks taimsetes ravimites) ja väidetavalt mitteaktiivsetele abiainetele (näiteks säilitusained) Ralph Edwardsile ja Jeffrey K. Aronsonile (2000) võivad olla järgmised: kõrvaltoimed või ravimi kõrvaltoimed – kahjulikud reaktsioonid, mis tulenevad ravimi kasutamisega seotud sekkumisest, mis muudab selle kasutamise jätkamise ohtlikuks ja nõuab profülaktikat, või spetsiifiline ravi või annustamisskeemi muutmine või ravimi ärajätmine.

Mõisted "kõrvaltoimed" (kõrvaltoimed - kõrvaltoimed) ja "kõrvaltoimed" (kõrvaltoimed - negatiivne mõju) on omavahel asendatavad, välja arvatud see, et reaktsioonidest räägitakse patsiendi vaatenurgast ja mõjust ravimi vaatenurgast.

Sellest tulenevaid kõrvaltoimeid tuleks eristada toksilistest mõjudest, mis tekivad ravimite annuse ületamise tagajärjel ja mida tavaliselt kasutatavate terapeutiliste annuste korral ei esine. Tuleb märkida, et toksiliste mõjude raskusaste on annusest sõltuv (näiteks kaltsiumi antagonistide kasutamisel tekkiv peavalu on toksiline toime).

4.2. KÕRVALTOIMETE EPIDEMIOLOOGIA

Kõrvaltoimete tekkerisk erinevate ravimite kasutamisel on väga erinev. Seega on nüstatiini või hüdroksokobalamiini kasutamisel kõrvaltoimete oht praktiliselt null ja immunosupressantide või tsütostaatikumide kasutamisel suureneb see kõrgete väärtusteni.

Igal aastal suureneb ühe kuni mitme ravimi talumatute arv. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad patsiendi individuaalsetest omadustest, tema soost ja vanusest, põhi- ja kaasuvate haiguste raskusastmest, ravimi farmakodünaamilistest ja farmakokineetilistest omadustest, selle annusest, kasutamise kestusest, manustamisviisist. manustamist, samuti ravimite koostoimeid. Kõrvaltoimete arvu kasvu üheks põhjuseks on ravimite sage irratsionaalne ja ebamõistlik kasutamine. On näidatud, et ravimite kasutamine on õigustatud vaid 13-14% juhtudest. Lisaks aitab uimastitüsistuste kasv kaasa eneseravi levikule.

Arvatakse, et kõrvaltoimed esinevad 4-29% patsientidest, kes saavad erinevaid ravimeid, kuid ainult 4-6% patsientidest pöörduvad sellega arsti poole. Taotlenutest peaks väljakujunenud kõrvalnähtude tõttu haiglaravil olema 0,3-2,4%, neist 3% vajab kiiret abi intensiivravi osakonnas. USA-s on kõrvaltoimed 0,4% kõigist kliinikukülastustest ainsaks põhjuseks. Peaaegu 85% sellest arstiabi taotluste arvust lõpeb ajutise puudega, ülejäänud nõuavad, nagu eespool mainitud, haiglaravi. Medikamentoosse ravi tüsistuste tulemusena väljastatakse korrigeeriva ravi jaoks täiendavalt umbes 80 miljonit retsepti.

Mõne ravimirühma ambulatoorsel kasutamisel: südameglükosiidid, hormoonid, antihüpertensiivsed ravimid, otsesed ja kaudsed antikoagulandid, mõned diureetikumid, antibiootikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, suukaudsed kontratseptiivid - kõrvaltoimed

mõju avaldub palju sagedamini. Ambulatoorsete kõrvaltoimete hulgas ilmnevad allergilised reaktsioonid sagedamini kui teised. Glükokortikoidid võivad põhjustada umbes 40 kõrvaltoimet. Ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (sh atsetüülsalitsüülhappe) võtmine koronaartromboosi ja müokardiinfarkti ennetamiseks soovitatud annustes võib 1–2% patsientidest põhjustada vereloomehäireid, raskeid nahakahjustusi ning 8% patsientidest limaskestade haavandeid ja haavandeid. verejooks GIT ülemistest osadest. Ameerika Ühendriikides satub aastas sellise verejooksuga haiglasse 50-150 patsienti 100 tuhande inimese kohta ja 10% neist on ravimite kõrvaltoimed surmavad. Ameerika teadlaste sõnul suukaudsete rasestumisvastaste vahendite pikaajaline kasutamine suitsetavad naisedüle 40 aasta vanus suurendab oluliselt müokardiinfarkti riski võrreldes nooremate naistega (7-185 juhtu 100 tuhande inimese kohta aastas). Lisaks suurendavad need naised ka insultide ja trombemboolia esinemissagedust.

Kodumaistel andmetel esineb haiglas viibivate patsientide seas 17-30% juhtudest ravimite kõrvaltoimeid (USA-s on see protsent mõnevõrra madalam ja ulatub 10-20%); 3-14%-l neist põhjustab see pikemat haiglas viibimist (välisallikate andmetel on see näitaja ligi 50%).

Enamikul juhtudel on kõrvaltoimete teke statsionaarsetel patsientidel tingitud antibiootikumide (kuni 25-30% kõigist kõrvaltoimetest), kemoterapeutikumide, valuvaigistite, psühhotroopsete ravimite, südameglükosiidide, diureetikumide ja hüpoglükeemiliste ravimite, sulfoonamiidide ja kaaliumi kasutamisest. ettevalmistused. Kõige sagedamini tekivad haiglas allergilised reaktsioonid, mis väljenduvad kahjustustes nahka(kuni 20-25%). 75–80% kõigist kõrvaltoimetest on aga mitteallergilised reaktsioonid, millest arstid on palju vähem informeeritud. Nende hulka kuuluvad maksakahjustus, tromboos ja trombemboolia, hematopoeesi ja vere hüübimise häired, seedetrakti kahjustused, vaimsed häired, kaaliumi- ja naatriumioonide kontsentratsiooni muutused vereplasmas, anafülaktilised reaktsioonid.

Kõige sagedasemad ravimi tüsistused tekivad riskirühma kuuluvatel patsientidel:

Maksa- ja neeruhaigustega patsiendid;

Patsiendid, kes võtavad samaaegselt mitut ravimit, mis põhjustab nende kontrollimatut koostoimet;

Isikud, kes saavad "kitsa" terapeutilise laiuskraadiga ravimeid;

Lapsed ja eakad patsiendid.

Šotimaal ja Ühendkuningriigis läbi viidud farmakoepidemioloogilised uuringud on näidanud, et ravimitüsistuste esinemissagedus gerontoloogiliste patsientide seas läheneb 16%-le. Eakatel ja seniilses eas eneseravi, suure hulga ravimite (mõnikord põhjendamatult) pikaajaline kasutamine elundite ja kehasüsteemide funktsioonide vanusega seotud muutuste ja vaevuse vähenemise taustal. ravimite jaotusmaht on laialt levinud. Uuringud on näidanud, et 2-5 ravimi samaaegne kasutamine põhjustab ravimite koostoimeid 4% juhtudest ja 20 ravimi võtmisel 40-54%. Teine põhjus, miks eakatel inimestel esineb sageli kõrvaltoimeid, on retseptorite erinevast tundlikkusest tingitud ravimite farmakodünaamika iseärasused erinevatel vanuseperioodidel. Kirjanduses kirjeldatakse eakate patsientide tundlikkuse vähenemist β-blokaatorite ja β 2 -adrenergiliste agonistide toime suhtes, mis on tingitud β-adrenergiliste retseptorite arvu tõestatud vähenemisest ja nende afiinsusest vanusega; samal ajal jääb α-adrenergiliste ja kolinergiliste retseptorite arv ja afiinsus praktiliselt muutumatuks. Kuna ligikaudu pooled eakatest inimestest võtavad psühhotroopseid ravimeid koos antikoagulantide või trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, muutuvad peamisteks kõrvalnähtudeks hemorraagilised tüsistused ja seedetrakti häired (motoorsed häired, haavandid). Seega tuleks eakatele ja seniilsetele patsientidele kõrvaltoimete tekke vältimiseks määrata väiksem annus (mõnikord 1,5-2 korda) võrreldes noorte patsientide ravis kasutatavatega.

Ameerika Ühendriikides tekivad ravimite kõrvaltoimed lastel palju sagedamini kui täiskasvanutel ja moodustavad ligikaudu 13% ning alla 3-aastastel lastel peaaegu 30% juhtudest. Ligikaudu 21% haiglaravile sattunud lastest kannatab uimastitüsistuste all.

Erilise hoole ja põhjalikkusega on vajalik (vajadusel) valida rasedatele mõeldud medikamentoosne ravi, eriti kui ravimitel on teratogeenne toime (vt ptk 6).

Kõrvaltoimed põhjustavad ligikaudu 0,1-0,24% juhtudest surmajuhtumeid ning iga neljas surmajuhtum haiglas on seotud ravimitüsistustega, mis erinevad tekkemehhanismi, patoloogiliste muutuste ja kliiniliste ilmingute poolest. USA-s läbiviidud epidemioloogilised uuringud on näidanud, et suremuse üldises struktuuris on ravimitüsistused surmade sageduse poolest neljandal kohal pärast suremust südame-veresoonkonna haigustesse, pahaloomulistesse kasvajatesse.

lei ja insultid ning nõuavad aastas üle 100 000 inimelu. USA-s tehtud metaanalüüsi järgi on medikamentoosse ravi kõrvalmõjud haiglaravil viibivate patsientide surmapõhjuste hulgas 5.-6.

Surmavad tagajärjed ravimite võtmisel haiglas ravitud patsientidel tekivad enamasti järgmistel põhjustel:

Seedetrakti verejooks ja peptiliste haavandite tüsistused (glükokortikoidide, MSPVA-de, antikoagulantide kasutamisel);

Muu verejooks (tsütostaatikumide kasutamisel);

Aplastiline aneemia ja agranulotsütoos (koos klooramfenikooli, tsütostaatikumide, kullapreparaatide, mõnede mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite määramisega);

maksakahjustus (200 ravimi hulgas, mis võivad seda elundit kahjustada, nimetatakse kõige sagedamini tuberkuloosivastaseid ja psühhotroopseid ravimeid, tsütostaatikume, tetratsükliini);

Anafülaktiline šokk, mis tekkis pärast antibakteriaalsete ravimite (eriti penitsilliini rühma) ja prokaiini (novokaiin*) kasutuselevõttu;

Neerukahjustus (mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, aminoglükosiidide kasutamisel);

Resistentsuse vähendamine infektsioonide suhtes immunosupressiivse toimega ravimite (tsütostaatikumid, glükokortikoidid) kasutamise tõttu.

Kõrvaltoimed ei ole mitte ainult tõsine meditsiiniline ja sotsiaalne, vaid ka majanduslik probleem. Uimastiravi tüsistuste maksumus Ameerika Ühendriikides on hinnanguliselt 4,2 miljardit dollarit aastas, Šveitsis - 70-100 miljonit Šveitsi franki. Ravimite tüsistustega seotud kulud moodustavad 5,5-17% tervishoiu kogukuludest. Ameerika teadlaste hinnangul on ravimite kõrvaltoimega patsiendi keskmine haiglas viibimise kestus 10,6 päeva võrreldes vastava näitajaga kõrvaltoimete puudumisel 6,8 päeva.

Kolmandik kõigist kõrvaltoimetest on potentsiaalselt välditavad tüsistused, st need, mida on võimalik ravimite ratsionaalse kasutamise tingimustes vältida.

4.3. KÕRVALTOIMETE KLASSIFIKATSIOON

RAVIMID

Soovimatute kõrvaltoimete tekkemehhanismide hulgast saab eristada 4 peamist.

Otsene toksiline toime keharakke ja kudesid kahjustav ravim, millel on annusest sõltuv iseloom (näiteks MSPVA-de kahjustav toime seedetrakti limaskestale).

Farmakokineetiline mehhanism- olulist rolli mängivad tegurid, mis muudavad ravimite farmakokineetikat, aitavad kaasa ravimite kuhjumisele organismis ja/või aeglustavad nende lagunemist mitteaktiivseteks metaboliitideks. (Näiteks digitaalise mürgistust esineb suhteliselt harva, kuid häiritud ainevahetuse ja digoksiini eritumisega patsientidel suureneb mürgistuse oht mitu korda.)

Farmakodünaamiline mehhanism See realiseerub erinevates organites ja süsteemides paiknevate retseptorite või sihtmärkide kaudu. Näiteks tsüklooksügenaasi pärssimisega vähendavad MSPVA-d ühelt poolt põletikulise protsessi raskust (otsene toime) ja teisest küljest takistavad naatriumi ja vee eritumist neerudesse (farmakodünaamiline soovimatu toime), mis põhjustab südamepuudulikkuse areng.

Farmakodünaamilist mehhanismi võib mõjutada patsiendi keha seisund: näiteks eakatel patsientidel väheneb β-adrenergiliste retseptorite arvu vähenemise tõttu tundlikkus β-blokaatorite ja β 2 -adrenomimeetikumide suhtes. nende sugulus vanusega.

Kõrvaltoimed, mis tekivad, kui ravimite koostoimed: eriti terfenadiini ja erütromütsiini samaaegsel määramisel patsiendile elektrokardiogrammis, QT, mis võib põhjustada südame rütmihäireid. Selle nähtuse põhjuseks on terfenadiini metabolismi aeglustumine maksas erütromütsiini toimel.

Märkimist väärib farmakogeneetiliste mehhanismide oluline roll ravimite soovimatute kõrvaltoimete tekkes. Erinevad pärilikud muutused geenides (alleelsed variandid) võivad põhjustada häireid ravimite farmakokineetikas ja/või farmakodünaamikas. Selle tulemusena muutub farmakoloogiline reaktsioon, sealhulgas soovimatud kõrvaltoimed.

Välja on töötatud mitu kõrvaltoimete klassifikatsiooni. Esiteks võib kõrvaltoimed jagada järgmisteks osadeks:

prognoositud- ravimite farmakoloogilise toime tõttu, annusest sõltuv, mis moodustab 80% kõigist kõrvaltoimete juhtudest, mis võivad tekkida igal inimesel;

ettearvamatu- ei ole seotud ravimite farmakoloogilise toimega, ei sõltu annusest, areneb suhteliselt harva, enamikul juhtudel tingitud muutustest immunoloogilistes

neza ja keskkonnategurid ning tulenevad vastuvõtlikest isikutest.

Ravimite prognoositavatel kõrvaltoimetel on teatud kliiniline pilt, näiteks β-blokaatorite võtmisel hüpotensiivne toime, kloorpromasiini (kloorpromasiin*) või reserpiini kasutamisel Parkinsoni sündroom ja glükokortikoidide võtmisel arteriaalne hüpertensioon. Ettearvamatuga kõrvalmõjud kliiniline pilt areneb ettearvamatult ning erinevatel patsientidel võivad samale ravimile tekkida erinevad reaktsioonid, mis on tõenäoliselt tingitud indiviidide geneetilistest iseärasustest.

Esinemise olemuse järgi jagunevad kõrvaltoimed otsesteks ja kaudseteks ning lokaliseerimise järgi lokaalseteks ja süsteemseteks.

Kliinilises praktikas jagatakse kõrvaltoimed vastavalt kursusele järgmisteks osadeks:

teravad vormid- tekkida esimese 60 minuti jooksul pärast ravimi võtmist (anafülaktiline šokk, raske bronhospasm, äge hemolüütiline aneemia, Quincke ödeem, vasomotoorne riniit, iiveldus ja oksendamine);

alaägedad vormid- tekib 1-24 tundi pärast ravimi võtmist (makulopapulaarne eksanteem, seerumtõbi, allergiline vaskuliit, antibiootikumide võtmisega seotud koliit ja kõhulahtisus, agranulotsütoos ja trombotsütopeenia);

varjatud vormid- ilmnevad 2 päeva või rohkem pärast ravimite võtmist (ekseemilised lööbed, organotoksilisus).

Kliinilise kulu raskusastme järgi eristatakse järgmisi kõrvaltoimete rühmi.

Kerged reaktsioonid: sügelus, urtikaaria, maitsetundlikkuse häired. Need on üsna stabiilsed ilmingud, nende ilmnemisel ei ole vaja ravimit tühistada. Kõrvaltoimed kaovad ravimite annuse vähendamisel või pärast antihistamiinikumide lühiajalist määramist.

Mõõdukad reaktsioonid - Quincke turse, eksematoosne dermatiit, multiformne erüteem, mono- või polüartriit, toksiline-allergiline müokardiit, palavik, hüpokaleemia. Nende ilmnemisel on vaja käimasolevat ravi muuta, ravim tühistada ja haiglas läbi viia spetsiifiline ravi glükokortikoididega keskmise annusega 20-40 mg päevas 4-5 päeva jooksul.

Rasked reaktsioonid - seisundid, mis ohustavad patsiendi elu või pikendavad haiglas viibimist; anafülaktiline šokk, eksfoliatiivne dermatiit, Lyelli sündroom koos siseorganite kahjustusega - müokardiit, nefrootiline

sündroom. Selliste reaktsioonide ilmnemisel on vaja ravim tühistada ja samaaegselt määrata 7-10 päevaks glükokortikoidid, immunomodulaatorid ja antihistamiinikumid.

Surmavad reaktsioonid.

Soovimatute kõrvaltoimete hulgas eristatakse ka tõsiseid ja mittetõsisi kõrvaltoimeid. WHO määratluse kohaselt tõsised tüsistused medikamentoosne ravi hõlmab juhtumeid, mis lõppevad surmaga või ohuga elule või haiglaravile järgneb (või on pikenenud) ja/või püsivat langust või puuet ja/või kaasasündinud anomaaliaid. FDA andmetel tõsised tüsistused medikamentoosne ravi hõlmab ka juhtumeid, mis nõuavad kirurgiline ravi püsiva allakäigu või puude vältimiseks. Ameerika Ühendriikides läbiviidud 39 uuringul põhineva metaanalüüsi kohaselt moodustavad tõsised kõrvaltoimed ligikaudu 7% kõigist ravimi tüsistustest. Igal aastal kogevad Ameerika Ühendriikides enam kui 20 miljonit patsienti käimasoleva ravimiravi tõsiseid kõrvaltoimeid.

Vastavalt kliinilisele klassifikatsioonile on olemas:

üldised keha reaktsioonid- anafülaktiline šokk, angioödeem, hemorraagiline sündroom;

naha ja limaskestade kahjustused- Lyelli sündroom, Stevens-Johnsoni sündroom, Arthusi fenomen;

hingamisteede vigastus- allergilised reaktsioonid, bronhiaalastma, allergiline pleuriit ja kopsupõletik, kopsuturse;

kardiovaskulaarsüsteemi kahjustus- südame juhtivuse rikkumine, toksiline müokardiit.

Allpool on üks levinumaid kõrvaltoimete klassifikatsioone (WHO andmetel), võttes arvesse tekkemehhanisme, esinemisaega ja kliinilisi tunnuseid.

Tüüp A – prognoositavad (ennustatavad) mõjud.

Primaarsed toksilised reaktsioonid või ravimite üleannustamine (näiteks maksapuudulikkus, kui paratsetamooli määratakse suurtes annustes).

Tegelikult kõrvaltoimed ja hilinenud reaktsioonid (nt antihistamiinikumide rahustav toime).

Sekundaarsed mõjud (nt kõhulahtisus, kui antibiootikume määratakse soolefloora pärssimise tõttu).

Ravimite koostoimed (nt teofülliini mürgistus erütromütsiini võtmise ajal).

Tüüp B – ettearvamatud (ennustamatud) mõjud.

Individuaalne talumatus ravimite suhtes on ravimite farmakoloogilisest toimest põhjustatud soovimatu toime.

tic või subterapeutilised annused (nt tinnitus aspiriini võtmisel).

Idiosünkraatia (nt hemolüütiline aneemia antioksüdantide võtmisel glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel ilma immunoloogiliste reaktsioonideta).

Ülitundlikkus või allergia (näiteks anafülaksia teke penitsilliini võtmisel immuunmehhanismide tõttu).

Pseudoallergilised reaktsioonid (näiteks mitteimmunoloogilised reaktsioonid radioaktiivsetele ainetele).

Tüüp C - "keemilised" toimed, mis tekivad ravimite pikaajalisel kasutamisel: näiteks bensodiasepiinisõltuvus või nefropaatia metamisoolnaatriumi (analgin *) võtmisel, sekundaarne neerupealiste puudulikkus süsteemsete glükokortikoidide kasutamisel, kroonilise toksilisuse ilmingud klorokiini (retino) võtmisel - ja keratopaatia).

Tüüp D – hiline (pikaajaline) toime (sigimishäired, teratogeensed ja kantserogeensed reaktsioonid: vaginaalne adenokartsinoom raseduse ajal dietüülstilbestrooli kasutanud naiste tütardel; lümfoom patsientidel, kellel on pärast siirdamist pikaajaline immuunsupressioon. Võõrutussündroom, näiteks pärast klonidiini võtmist , opiaadid, β-blokaatorid).

Tüüp E - ettearvamatu ravi ebaõnnestumine (suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijate väljakirjutamisel).

Kuni 75% kõigist kõrvaltoimetest on A-tüüpi reaktsioonid (annusest sõltuvad reaktsioonid), üle 20% on tüsistused uimastiravi tüüp B (annusest sõltumatud reaktsioonid), mida iseloomustab ka kõrgeim suremus, alla 5% - muud tüüpi tüsistused.

toksilised reaktsioonid.

Ravimi kontsentratsiooni absoluutne tõus - üleannustamine

Ravimi kontsentratsiooni suhteline tõus:

■ geneetiliselt määratud muutused ravimite farmakokineetikas (imendumine, metabolism, eritumine) ja farmakodünaamikas (muutused sihtmolekulides);

■ geneetiliselt määramata muutused farmakokineetikas (kaasnev maksa, neerude, kilpnäärme patoloogia)

haigused, seedetrakt, koostoime mitme ravimi samaaegse manustamisega) ja farmakodünaamika (retseptorite tundlikkuse häire - astmaatilise seisundi teke koos inhaleeritavate β-adrenergiliste agonistide kontrollimatu ületarbimisega) ravimid.

Kaugreaktsioonid, mis ei toimu ravimi kontsentratsiooni olulise muutuse taustal (teratogeenne ja kantserogeenne toime).

Ravimite farmakoloogilistest omadustest tingitud toimed.

Otsesed kahjulikud farmakodünaamilised toimed (MSPVA-de ja glükokortikoidide haavandiline toime, ortostaatilised reaktsioonid pärast ganglioblokaatorite võtmist, perifeersete veresoonte spasmid pärast β-blokaatorite võtmist - Raynaud 'sündroom).

Kaudsed kahjulikud farmakodünaamilised mõjud:

■ superinfektsioon ja düsbioos (kõhulahtisus antibakteriaalsete ainete ja tsütostaatikumide määramisel);

■ bakteriolüüs (Jarish-Herxheimeri reaktsioon antibiootikumide määramisel);

■ ärajätusündroom (raskete hüpertensiivsete kriiside tekkimine koos klonidiini ja β-blokaatorite järsu ärajätmisega);

■ uimastisõltuvus.

Tõelised allergilised reaktsioonid.

Vahendaja või reagin tüüp.

tsütotoksiline tüüp.

immunokompleksi tüüp.

Hilinenud tüüpi ülitundlikkus.

Pseudoallergilised reaktsioonid (bronhiaalastma rünnak koos kolinomimeetiliste ainete kasutamisega histamiini olulise vabanemise tõttu).

Idiosünkraatia- geneetiliselt määratud, farmakoloogiliselt väärastunud reaktsioon ravimite esmakordsele manustamisele.

Psühhogeensed kõrvaltoimed (peavalu, kuumahood, higistamine).

Iatrogeensed kõrvaltoimed (ravimite ebaõigel manustamisel ilmnevad reaktsioonid, näiteks emboolia tekkimine penitsilliinidepoopreparaatide intravenoossel manustamisel, polüfarmaatsia).

Mõnikord võib üks ravim põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid, mis erinevad arengumehhanismi poolest. Näiteks võivad sulfoonamiidid tekitada nii toksilisi kui ka reaktsioone

nende farmakoloogiliste omaduste tõttu – tsütotoksilisus ja allergiad (polümorfne erüteem, urtikaaria, erosioonne ektodermoos – Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom).

Ärge unustage, et mõned kõrvaltoimetele iseloomulikud ilmingud (näiteks Lyelli sündroom - 50% juhtudest) on teiste somaatiliste haiguste (neoplaasia, autoimmuunhaigused) kliinilised sümptomid.

4.4. TOKSILISED MÕJUD

Ravimite toksiline toime on kliinilises praktikas üsna tavaline. Ravimite absoluutne üledoos on tingitud sellest, et soovitatavad annused on suunatud keskmisele inimesele (60 kg) ning väljakirjutamisel ei arvestata individuaalset kehakaalu, eeldusel, et neid võetakse 3-4 korda. Mürgistus on sel juhul otseselt seotud ravimite farmakoloogiliste omadustega.

Muudel juhtudel on üleannustamine ravimite suurte annuste teadliku väljakirjutamise tagajärg. Näiteks bensüülpenitsilliini parenteraalne manustamine suurtes annustes (üle 200 miljoni ühiku päevas) sepsisega patsientidele põhjustab segadust ja epileptilisi krampe, mis on tingitud suure koguse kaaliumi lisamisest ravimiga ja hüponatreemia tekkest. .

Toksiliste mõjude tekkerisk on eriti suur madala terapeutilise indeksiga ravimite puhul, kui terapeutilise ja toksilise toimega annuste erinevus on väike. Antibiootikumidest on streptomütsiinil, kanamütsiinil ja neomütsiinil madal terapeutiline indeks. Teiste ravimite hulka peaksid kuuluma varfariin, insuliin, digoksiin, teofülliin, fenütoiin, karbamasepiin, liitiumipreparaadid, antiarütmikumid.

Ravimite terapeutilistes annustes kasutamisest tulenevad toksilised mõjud võivad sellel patsiendil olla seotud ravimite geneetiliselt määratud farmakokineetiliste omadustega. On teada, et pseudolupusnefriidi tekke riskirühma kuuluvad madala atsetüülimismääraga ("aeglased atsetüülijad") patsiendid, kes võtavad prokaiinamiidi (novokaiinamiid*) või hüdralasiini (apressiin*). Geneetilised muutused, mis põhjustavad ravimite kontsentratsiooni suurenemist plasmas, ilmnevad ka oksüdatiivse metabolismi tasemel: maksa, soolte ja kopsude tsütokroom P-450 mikrosomaalse oksüdatiivse süsteemi isoensüümide aktiivsus väheneb.

Kaasuvad haigused võivad kaasa aidata ravimitoksilisuse tekkele. Näiteks maksahaiguse korral:

Ainevahetuse intensiivsuse vähenemine (antiarütmikumid jne);

Elundi detoksikatsioonifunktsioon on alla surutud;

Vabade radikaalide süntees suureneb, käivitades oksüdatsioonireaktsioonid peroksiidide ja hüdroperoksiidide moodustumisega;

Albumiinide süntees on alla surutud, mille tulemusena on ravimite toksilisus, millel on tavaliselt kõrge plasmavalkudega seondumise protsent, kõrge.

Mitte ainult maksa, vaid ka neerude haigused aitavad aeglustada ravimite eritumist organismist ja seega ka selle kumuleerumist. Raske südamepuudulikkus viib eritumise märgatava vähenemiseni - maksa ja neerude verevoolu halvenemise tõttu (näiteks digoksiin koguneb selle patoloogiaga patsientidele). Kilpnäärme funktsionaalse aktiivsuse vähenemine võib põhjustada ainevahetuse kiiruse muutumist koos kõrvaltoimete tekkega.

Ravimite suurenenud imendumine võib samuti põhjustada kõrvaltoimeid. Seega põhjustab nifedipiini võtmine tühja kõhuga kiiret imendumist ja ravimi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vereplasmas, mis väljendub peavalu ja nahapunetusena.

Ravimite toksilisus on väga sageli tingitud nende koostoimest (vt ptk "Ravimite koostoimed"), võib olla seotud polüfarmaatsiga, arvestamata võimalikku vastastikust mõju.

Kudede retseptorite tundlikkuse muutmine ravimitele on kõrvaltoimete tekke oluline põhjus. Näiteks võib müokardi tundlikkuse suurenemine epinefriini (adrenaliini *) suhtes tsüklopropaani või halotaananesteesia ajal põhjustada tõsiseid südame rütmihäireid. Kaaliumivarude ammendumine organismis pikaajalise diureetikumravi ajal suurendab müokardi tundlikkust südameglükosiidide suhtes.

On ravimeid, millel on spetsiifiline mürgisus konkreetsele elundile, kuid enamikul ravimitel on samaaegne toksiline toime mitmele elundile ja süsteemile. Nende ravimite hulka kuuluvad aminoglükosiidantibiootikumid, millel on nefro-, oto-, neurotoksilisus. Nende nefrotoksiline toime tuleneb ravimi kogunemisest proksimaalsetesse neerutuubulitesse ja neeruepiteeli kahjustusest nendes osades, mis väljendub glomerulaarfiltratsiooni aeglustumises ja neerupuudulikkuse tekkes. Aminoglükosiidide kasutamine põhjustab ligikaudu indutseeritud neerupuudulikkuse tekke

45-50% juhtudest. On tõestatud, et aminoglükosiidide nefrotoksilisus on annusest sõltuv ja nende tekkerisk väheneb nende ühekordsel päevasel kasutamisel. Ototoksilisus väljendub kuulmise halvenemises kuni täieliku kurtuseni, mis on tingitud ravimi kuhjumisest sisekõrva vedelikku (endolümf). Lisaks võib samal ajal ilmneda ka vestibulotoksilisus (pearinglus, iiveldus, oksendamine, nüstagm, tasakaaluhäired). Fluorokinoloonidele on kõige iseloomulikumad kõrvaltoimed seedetraktist, esinedes 2-3% juhtudest (iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, maksa transpeptidaaside kontsentratsiooni tõus veres), kesknärvisüsteem on harvem mõjutatud (peavalu, stuupor). , pearinglus), nefro- (arengu interstitsiaalne nefriit) ja kardiotoksilised kahjustused: südame rütmihäired, intervalli pikenemine Q-T elektrokardiograafiaga (EKG).

Teratogeenset ja onkogeenset toimet avaldavad kõige sagedamini ravimid, millel on tsütotoksiline toime. Narkootikumide teratogenees võib olla reproduktiivfunktsiooni pärssimise, embrüogeneesi häirete erinevates staadiumides, ravimitest põhjustatud fetopaatia, aga ka teatud ravimite kasutamise tagajärg vastsündinu perioodil. Klassifitseeritakse järgmised teratogeensed patoloogia tüübid: kromosomaalsed, monogeensed pärilikud, polügeensed multifaktoriaalsed ja eksogeensed häired. Ravimite kasutamine on tingitud kahest viimasest vormist, mis moodustavad ligikaudu 80% kogu teratogeensest patoloogiast. Vastavalt teratogeense toime tekkemehhanismile jagatakse ravimid lootele otsese toksilise toimega aineteks ning foolhappe ja hormoonide metabolismi rikkuvateks ravimiteks. Teratogeense toimega ravimitele võib omistada järgmised rühmad:

vitamiini antagonistid;

Aminohapete antagonistid;

Hormoonid (androgeenid, progesteroon, adrenokortikotroopne hormoon, glükokortikoidid);

Antimitootilised ained (kolhitsiin);

Antibiootikumid (tetratsükliin, streptomütsiin);

Kasvajavastane (merkaptopuriin, 6-oksüpuriin *, tioguaniin);

Joodipreparaadid, fenindioon (fenüliin*), kloorpromasiin (kloorpromasiin*);

barbituraadid;

Tungaltera alkaloidid.

WHO andmetel on kuni 25% arenguanomaaliatest tingitud geneetilistest muutustest. Ülaltoodud ravimite mõjul tekivad geenid (lämmastiku aluste arvu või järjestuse muutus

geenis), kromosomaalsed (muutused asendis, kromosoomi segmendi sisestamine või deletsioon) ja genoomsed mutatsioonid (kromosoomide üldarvu suurenemine või vähenemine).

Kokkupuude teratogeensete ainetega organogeneesi staadiumis põhjustab embrüopaatiate arengut, kokkupuude hilisemates arenguetappides põhjustab varajase (loote eluga kokkusobimatu elundite struktuurne ja funktsionaalne ebaküpsus) või hilise fetopaatia (normaalse eluea kahjustus integreeritud ja arenenud elundid). Seega põhjustab teratogeensete ainete kasutamine raseduse esimesel kahel nädalal raseduse katkemist ja järgnevatel perioodidel siseorganite vähearenenud arengut.

Foolhappe metabolismi rikkumine võib põhjustada kolju moodustumise häireid (näiteks metotreksaadi kasutamisel) ja hormonaalsed ained võivad põhjustada naislaste maskuliiniseerumist. Barbituraatide vastuvõtmine võib põhjustada südame, seedetrakti ja kuseteede patoloogiat, strabismust, "suulaelõhe" teket.

Äärmiselt ettevaatlikult on vaja imetavatele emadele ravimeid kasutada funktsionaalse teratogeense toime võimaliku arengu ohu tõttu. Selle rühma ravimite hulgas peetakse kõige ohtlikumateks antimetaboliite (tsütostaatikumid), antikoagulante, tungaltera preparaate, türeostaatikume, joodi ja broomi preparaate ning antibiootikume.

Andmed kantserogeneesi kohta on endiselt vastuolulised. On tõestatud, et naiste pikaajaline östrogeenide kasutamine menopausi ajal suurendab endomeetriumi vähki haigestumise riski 4-8 korda ning immunosupressantide võtmine suurendab mitu korda riski haigestuda lümfoomi, sarkoomi ja huulte nahavähki.

Peamised neoplaasia teket esile kutsuvad ravimid on radioisotoobid (fosfor, torotrast*), tsütostaatikumid (kloornaftasiin*, tsüklofosfamiid), hormonaalsed ravimid, aga ka arseen, fenatsetiin, klooramfenikool ja mõned teised ravimid. Seega suurendab tsüklofosfamiid põievähi tekke tõenäosust. Suukaudsetel rasestumisvastastel vahenditel on maksale blastomogeenne toime, mille tulemusena moodustub kas adenoom või nodulaarne hüperplaasia.

Kõikide ravimite teratogeensust ja onkogeensust uuritakse, kuid loomkatsete tulemused ei võimalda täpselt hinnata kaasasündinud anomaaliate ja kasvajate riski nende ravimite kasutamisel inimestel.

4.5. RAVIMI FARMAKOLOOGILISTEST OMADUSEST TÕTTUD KÕRVALTOIMED

Terapeutilistes annustes kasutatavate ravimite üks levinumaid kõrvaltoimeid on reaktsioonid, mis tulenevad ravimi enda farmakoloogilistest omadustest. Näiteks on tritsükliliste antidepressantide kasutamisel teatatud peavalust, iiveldusest, suukuivusest ja kahelinägemisest. Ravi tsütostaatikumidega põhjustab mitte ainult kasvajarakkude, vaid ka teiste kiiresti jagunevate rakkude surma, eriti luuüdis, mis põhjustab loomulikult leuko-, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Südameglükosiidid, mis blokeerivad Na +, K + -ATPaasi kardiomüotsüütide membraanis, omavad positiivset inotroopset toimet. Samal ajal võib koostoime selle ensüümiga perifeersetes veresoontes põhjustada perifeerse vaskulaarse koguresistentsuse (TPVR) soovimatut suurenemist, mida võib pidada kõrvaltoimeks. Atropiini kasutamine bradükardia korral võib põhjustada suukuivust, pupillide laienemist, silmasisese rõhu tõusu ja soolestiku motoorika aeglustumist.

β-blokaatorid on veel üks ravimite rühm, mida kasutatakse laialdaselt meditsiinis ja millel on märkimisväärne hulk ebasoodsaid farmakodünaamilisi toimeid. Nendel ravimitel (eriti propranolool) on anksiolüütiline toime, mistõttu neid ei tohi välja kirjutada depressiooni põdevatele patsientidele. See toime on nadolooli ja atenolooli puhul vähem väljendunud. Lisaks võivad β-blokaatorid põhjustada väsimust, seksuaalfunktsiooni häireid, bronhospasmi.

Guanetidiin*, prasosiin ja metüüldopa, mida kasutatakse hüpertensiooni raviks, põhjustavad ortostaatilist hüpotensiooni ja tõsist pearinglust, mis võib põhjustada kukkumisi ja luumurde. Kaltsiumi antagonistide, eriti lühitoimeliste, kasutamine IHD-s võib põhjustada "varastumissündroomi", mis on tingitud vere väljavoolust skleroseerunud südame veresoontest, mis ei ole võimelised laienema, ja müokardiinfarkti tekkest ning pikaajalisel kasutamisel eakatel, suurendavad need kõhukinnisuse ja verejooksu riski GIT-st.

Ravimite peamise farmakoloogilise toime tõttu võivad areneda nende poolt vahendatud bioloogilised reaktsioonid, nagu düsbakterioos, superinfektsioon, ravimresistentsete mikroorganismitüvede teke, bakteriolüüs ja immuunprotsesside allasurumine.

Düsbakterioos See tähendab seedetrakti mikrofloora kvantitatiivset ja kvalitatiivset muutust antimikroobsete ravimite mõjul. Kõige sagedamini areneb düsbakterioos pärast antibiootikumide või sulfoonamiidide pikaajalist enteraalset kasutamist. Soole mikrofloora taastumine toimub mõnel juhul pärast nende ravimitega ravi lõpetamist, kuid harvadel juhtudel on seedetrakti funktsiooni, valkude ja vitamiinide metabolismi pidev rikkumine (eriti pärsitud on B-vitamiinide süntees ), väheneb kaltsiumi, raua ja paljude teiste ainete imendumine.

Superinfektsioon- ravimteraapia komplikatsioon, mis tuleneb seedetrakti normaalse mikrofloora elutähtsa aktiivsuse pärssimisest. Normaalse mikrofloora pärssimine toimub antibiootikumide ja erinevate immunosupressantide (glükokortikoidid ja tsütostaatikumid, kemoterapeutilised ained) mõjul. Superinfektsiooni korral tekivad ja arenevad intensiivselt selle ravimi toimele resistentse tinglikult patogeense mikrofloora kolded, mis võivad põhjustada uue haiguse. Superinfektsioonid võivad olla endogeensed ja eksogeensed. Endogeenset infektsiooni põhjustavad kõige sagedamini stafülokokid, Pseudomonas aeruginosa ja Escherichia coli, Proteus, anaeroobid. Eksogeensed superinfektsioonid on põhjustatud sekundaarsest nakatumisest uue patogeeni või algse haiguse tekitajaga sama liigi resistentse mikroorganismitüvega (näiteks kandidoosi või aspergillooside areng). Superinfektsiooniga kahjustub kõige sagedamini soole limaskest, mis mõnel juhul lõppeb limaskesta perforatsiooniga seente nekrotiseeriva toime, peritoniidi ja patsiendi surma tagajärjel. Harvemini arenevad vistseraalsed vormid, mis tekivad ebatüüpilise kliinilise pildiga. Näiteks kopsude kandidoosi kahjustus esineb kõige sagedamini pikaajalise kulgemisega interstitsiaalse kopsupõletikuna, mida on radioloogiliselt raske diagnoosida. Sageli esineb kandidoosi sepsis, mis peaaegu alati lõpeb patsiendi surmaga. Teine superinfektsiooni näide on aspergilloosi teke nõrgestatud patsientidel krooniliste vere-, seedetrakti- ja kopsuhaiguste taustal, samuti antibiootikumide, eriti tetratsükliini pikaajalise kasutamise taustal. Sel juhul on kahjustatud nahk ja paljud siseorganid, mis väljenduvad mitmesugustes kliinilistes sümptomites.

Pseudomembranoosne koliit- üks klindamütsiini, linkomütsiini või tetratsükliini medikamentoosse ravi rasketest tüsistustest, mille patogeneesis mängivad olulist rolli autoimmuunprotsessid ja toksilised kahjustused. See tüsistus on 50% juhtudest surmav.

Bakteritsiidsete antimikroobsete ravimite kasutamisel suurtes annustes on võimalik areneda Jarisch-Gersheimeri bakteriolüüsi reaktsioon, mida iseloomustab patsiendi seisundi kiire halvenemine või vastava patoloogia sümptomite lühiajaline suurenemine. Selle seisundi patogenees on tingitud mikroobirakkude kiirest lagunemisest ja märkimisväärse koguse endotoksiinide vabanemisest. Aktiivseid toksiine tootvate mikroorganismide hulka kuuluvad salmonella, spiroheedid, mõned Escherichia ja Pseudomonas aeruginosa tüved ning Proteus. Bakteriolüüsi reaktsiooni vältimiseks on vaja ravimeid õigesti kasutada, sealhulgas intensiivset patogeneetilist ravi.

Antibakteriaalsed ravimid avaldavad negatiivset mõju ka immuunsüsteemile. Nende toime immunogeneesile sõltub annusest, manustamisviisist ja kasutamise kestusest. Terapeutilistes annustes suukaudselt manustatavad ravimid mõjutavad immuunsust vähe. Samal ajal põhjustab nende ravimite (näiteks klooramfenikooli) pikaajaline kasutamine suurtes annustes inhibeerimist. humoraalne immuunsus(B-lümfotsüütide arvu vähenemine, nende proliferatiivse aktiivsuse pärssimine nõrga antigeense ärrituse tõttu), fagotsütoosi aktiivsuse vähenemine. See asjaolu tõestab veel kord vajadust ravimeid õigesti kasutada.

võõrutussündroom, tekib tavaliselt siis, kui ravimi võtmine järsku lõpetatakse. Näiteks kinidiini kaotamine võib põhjustada tõsiseid arütmiaid, stenokardiavastased ravimid - stenokardia rünnakut, antikoagulandid - trombemboolilisi tüsistusi.

4.6. ALLERGILISED REAKTSIOONID

Erinevate autorite andmetel moodustavad allergilised reaktsioonid 20–70% kõigist kõrvaltoimetest. Allergia- see on muutunud immuunvastus, mis väljendub organismi spetsiifilise ülitundlikkuse tekkes võõrainete (allergeenide) suhtes nende eelneva kokkupuute tagajärjel. See reeglina ei arene HP esimesel vastuvõtul. Erandiks on juhud, kui tekib allergia ravimite suhtes, millel on ristallergilised reaktsioonid teiste patsientide poolt varem kasutatud ravimitega.

Allergeenid jagunevad eksogeenseteks ja endogeenseteks (tabel 4-1). Endogeensed allergeenid moodustuvad organismis erinevate kahjustavate tegurite mõjul, mille tulemuseks on oma rakkude ja mitteantigeense iseloomuga võõrainete kompleks.

Tabel 4-1. Eksogeensete allergeenide klassifikatsioon

Allergilisi reaktsioone iseloomustab faasiline kulg ning sensibiliseerimise, eraldumise ja desensibiliseerimise perioodi olemasolu. Sensibiliseerimine areneb mõne päeva jooksul pärast esimest kokkupuudet allergeeniga ja püsib pikka aega. Sensibiliseerimise kestuse määrab allergeeni olemus, selle annus, kehasse tungimise meetod, kokkupuute kestus, samuti organismi immuunreaktiivsuse seisund. Allergiline reaktsioon taandub vastusena korduvale kokkupuutele kas sama allergeeniga või lähedase allergeeniga, mis võib kehas püsida kauem kui 2 nädalat. On vahetu eraldusvõime (areng mõnest sekundist 6 tunnini) ja hilinenud tüüp (areng 24-48 tunni jooksul). Desensibiliseerimisega normaliseerub organismi reaktiivsus spontaanselt - allergeeniga kokkupuute kõrvaldamise tulemusena või kunstlikult - pärast allergeeni mikrodooside manustamise kursusi.

Ravimiallergia tekkeriski suurendavad polüfarmaatsia, pikaajaline ravimite tarvitamine, pärilik eelsoodumus, aga ka sellised haigused nagu bronhiaalastma, heinapalavik, seenhaigused, toiduallergia.

Allergilised reaktsioonid võivad põhjustada mis tahes ravimeid, sealhulgas glükokortikoide. Immunogeenid, nagu vaktsiinid, seerumid, dekstraanid, insuliin, on täisväärtuslikud antigeenid, mis käivitavad antikehade moodustumise. Muud vahendid (madala molekulmassiga ühendid - hapteenid) omandavad antigeensed omadused alles pärast valkudega kombineerimist. Ravimid võivad omandada antigeenseid omadusi nii ladustamise (transformatsiooni tulemusena) kui ka ainevahetuse ajal (näiteks pürimidiini tuumaga ravimid - B-vitamiinid, fenotiasiin *). Radikaalseid radikaale sisaldavatel ravimitel on kõrge antigeenne toime.

Benseenitsükliga seotud NH 2 - ja Cl-rühmad, nagu prokaiin (novokaiin*), klooramfenikool (süntomütsiin*), aminosalitsüülhape (PASA*). Ravimiallergia tekkerisk on enteraalsel manustamisel minimaalne, maksimaalne - ravimite intravenoosse manustamisega.

OTSE TÜÜPI ÜLItundlikkus

Keskmiselt vahetut tüüpi ülitundlikkus on humoraalne immuunvastus. Vahetu tüübi ülitundlikkus jaguneb kolmeks alatüübiks.

I alatüüp - vahendaja (anafülaktiline)

Areneb eksogeensetel antigeenidel (ravimid, õietolm, toit, bakteriaalsed antigeenid, mis tungivad kehasse parenteraalselt, sissehingamisel ja seedimise teel). Sel juhul tekivad antigeeni vastu IgE klassi antikehad, mis transporditakse šokiorganisse, millesse allergeen on sattunud, kus aktiveeruvad nuumrakud ja basofiilid ning tekib hüperreaktiivsusreaktsioon. Kui allergeen uuesti kehasse siseneb, toimub lahustumisstaadium, mis toimub kolmes faasis:

Immunoloogiline - allergeenikompleksi moodustumine basofiilidele ja nuumrakkudele fikseeritud IgE-ga ning rakumembraanide omaduste muutus;

Biokeemiline - nuumrakkude ja basofiilide degranulatsioon, biogeensete amiinide ja vahendajate (histamiin, setoroniin, kiniinid jne) vabanemine.

Patofüsioloogiline - vahendajate mõju müotsüütidele, endoteelile, närvirakkudele.

Seda tüüpi vahetut ülitundlikkust põhjustavad kõige sagedamini bensüülpenitsilliin, streptomütsiin, prokaiin (novokaiin*), vitamiin B 1, seerumid ja vaktsiinid. Kliiniliselt väljendub see anafülaksia või atoopilise reaktsioonina. Anafülaksiale on iseloomulikud rahutuse, pearingluse, vererõhu järsu languse, lämbumise, tugeva kõhuvalu, iivelduse ja oksendamise, tahtmatu urineerimise ja roojamise ning krambihoogude tekkimine. Anafülaktilise šoki tekkega kaotab patsient teadvuse.

Atoopiline reaktsioon tekib päriliku eelsoodumusega ja avaldub:

Bronhiaalastma;

Urtikaaria - erüteemi ja sügelevate roosade villide ilmnemine;

Heinapalavik - allergiline riniit, mis areneb sageli õietolmu allergeenidel ja kannab nime heina palavik;

Quincke angioödeem - naha ja nahaaluse rasvkoe turse, mis mõnikord levib lihastesse;

Toiduallergeenidel arenev ekseem lapsepõlves.

Tabelis on toodud ravimid, mida iseloomustab suur risk anafülaktilise või anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks, ja nende arengumehhanismid. 4-2.

Tabel 4-2. Ravimid, mida iseloomustab suur risk anafülaktilise või anafülaktoidse reaktsiooni tekkeks, ja nende arengumehhanismid

II alatüüp - tsütotoksiline

Arendub kemikaalideks, rakumembraanideks, mõneks mitterakuliseks struktuuriks. Pärast nende struktuuride kinnitumist tunnistab immuunsüsteem šokirakkude (vererakud, endoteliotsüüdid, hepatotsüüdid, neerude epiteelirakud) pinna antigeense koostise poolest võõraks, mille tulemusena toimub IgG moodustumine. mis hävitab need rakud. Seda tüüpi allergia on leuko-, trombotsütopeenia, autoimmuunsuse arengu aluseks.

munna hemolüütiline aneemia(näiteks metüüldopa kasutamisel), vereülekandejärgsed tüsistused. Seda tüüpi vahetut ülitundlikkust põhjustavad ravimid on kinidiin, fenatsetiin, salitsülaadid, sulfoonamiidid, tsefalosporiinid, penitsilliinid. Tsütotoksiline reaktsioon on ravimitest põhjustatud luupuse patogeneesi aluseks, mis areneb prokaiinamiidi, hüdralasiini, kloorpromasiini, isoniasiidi, metüüldopa, penitsillamiini kasutamisel. Sel juhul tekib palavik, kehakaal väheneb, luu-lihassüsteem, protsessi on kaasatud kopsud ja pleura (rohkem kui 50% juhtudest), maks, mõnikord neerud (tekib glomerulonefriit), veresooned ( sel juhul tekib vaskuliit). Peaaegu alati areneb ravimluupusega hemolüütiline aneemia, leukotsütopeenia ja trombotsütopeenia, samuti lümfadenopaatia. Peamised seroloogilised kriteeriumid ravimitest põhjustatud luupuse diagnoosimisel on tuumahistoonide vastaste antikehade tuvastamine (99% juhtudest) ja DNA-vastaste antikehade puudumine, mis eristab seda süsteemsest erütematoosluupusest. Ravimitest põhjustatud luupuse sümptomid ja seroloogilised ilmingud tekivad keskmiselt aasta pärast ülalnimetatud ravimitega ravi alustamist ja kaovad spontaanselt 4-6 nädala jooksul pärast ärajätmist. Tuumavastased antikehad püsivad veel 6-12 kuud.

III alatüüp - immunokompleks

See areneb ebapiisava fagotsüütilise aktiivsuse ja allergeeni suurte annuste sisseviimisega. Sel juhul, kui allergeen esmakordselt siseneb kehasse, toodetakse selle vastu IgG ja IgA klasside antikehi. Taas organismi sattunud allergeenid ühinevad eelnevalt sünteesitud antikehadega ja tekivad ringlevad immuunkompleksid. Veresoonte endoteelile adsorbeerunud tsirkuleerivad immuunkompleksid aktiveerivad komplemendi süsteemi, eriti selle C3a, C4a ja C5a fraktsioone, mis suurendavad veresoonte läbilaskvust ja kutsuvad esile neutrofiilide kemotaksist. Samal ajal aktiveerub kiniinisüsteem, vabanevad aktiivsed bioamiinid ja suureneb trombotsüütide agregatsioon, mis põhjustab süsteemse vaskuliidi ja mikrotromboosi, dermatiidi, nefriidi ja alveoliidi teket. Lisaks kahjustavad immuunkompleksid paljusid teisi kudesid, põhjustades immuunkompleksi haigusi:

"seerumtõbi 1" (näiteks antitümotsüütide immunoglobuliini sisseviimisel) avaldub kliiniliselt nahatursena,

1 Mõnikord tekivad "seerumilaadsed reaktsioonid" 1-3 nädalat pärast ravimite võtmise algust, need erinevad "seerumihaigusest" hüpokomplementeemia, vaskuliidi, neerukahjustuse puudumisel.

limaskestad ja nahaalune rasvkude, palavik, lööbed ja sügelus, liigesekahjustused, lümfadenopaatia, seedetrakti häired, nõrkus, proteinuuria (ilma glomerulonefriidi tunnusteta);

Arthuse fenomen areneb antigeeni korduval lokaalsel manustamisel immuunkomplekside poolt anuma kahjustuse ning isheemia, koenekroosi ja lõpuks steriilse abstsessi tekke tagajärjel;

Glomerulonefriit tekib siis, kui immuunkomplekside "ladestumine" neeruepiteelis;

Reumatoidartriit;

süsteemne erütematoosluupus;

Hashimoto türeoidiit;

Hepatiit.

Seda tüüpi reaktsioone põhjustavad ravimid on MSPVA-d, eriti paratsetamool, retinool, isoniasiid, metotreksaat, kinidiin, penitsilliinid.

Hilinenud tüüpi ülitundlikkus on rakuline immuunvastus. See areneb hapteeni iseloomuga ainetel, mikroobsetel ja ravimite allergeenidel, muutunud enda rakkudel.

Hiline ülitundlikkus esineb kahes faasis:

Esiteks toimub keha sensibiliseerimine, mille käigus see moodustub suur hulk T-lümfotsüüdid;

Seejärel algab 24-48 tunni pärast eraldumise faas, mil sensibiliseeritud T-lümfotsüüdid tunnevad ära antigeenid ja hakkavad sünteesima lümfokiine (kemotaktiline faktor, migratsiooni inhibeerimise faktor, makrofaagide aktiveerimise faktor jne), mis koos lüsosomaalsete ensüümide ja kiniinidega kutsuda esile põletikulise reaktsiooni teke.

Rakkude vahendatud reaktsioonid on leetrite lööbe ja allergilise kontaktdermatiidi tekke aluseks.

Ravimiallergilised kõrvaltoimed väljenduvad väga mitmesugustes nahareaktsioonide vormides – alates süstekoha erüteemist ja fikseeritud ravimilööbest kuni generaliseerunud papulaarse või vesikulaarse lööbeni. Eriti raske on eksfoliatiivne dermatiit, millega kaasneb epidermise pindmiste kihtide hülgamine, elektrolüütide tasakaaluhäired ja hüpoproteineemia, samuti lihaste kurnatus. Allergilised nahareaktsioonid on erivormid:

Lyelli sündroomi iseloomustab erütematoossete kahjustuste ilmnemine, mis arenevad pullide moodustumiseni;

Stevensi-Johnsoni sündroom on eksudatiivse polümorfse erüteemi raske vorm.

Lyelli ja Stevens-Johnsoni sündroomi kõige levinumad põhjused on antibakteriaalsed ravimid (sulfoonamiidid), krambivastased ained, MSPVA-d (piroksikaam), allopurinool, vaktsiinid ja seerumid.

Kell toksiline epidermaalne nekrolüüs kehatemperatuur tõuseb järsult palavikuliseks, nahale tekivad urtikaaria- ja erütematoossed laigud, mis muutuvad kiiresti kergesti avanevateks seroosse sisuga villideks ja epidermis koorub (positiivne Nikolski sümptom). Samal ajal tekivad suu ja kõri limaskestadele enanteemid, mis seejärel erodeeruvad, samuti silmade, hingamisteede, neelu, söögitoru, seedetrakti ja kuseteede limaskestade kahjustused. Verest leitakse pilt leukeemiast või pahaloomulisest retikuloosist. Kell erosioonne ektodermoos ka kehatemperatuur tõuseb järsku kõrgetele väärtustele, ilmnevad köha, peavalu, hüperemia ja suu limaskesta erosioon, mis muutuvad määrdunudhalli kattega kaetud haavanditeks. Nahale tekivad erütematoossed laigud, mis muutuvad bulloosseks konfluentseks eksanteemi vormiks ja paiknevad peamiselt suu ümbruses ja suguelunditel. Diagnoosimisel avastatakse stenokardia, valu lihastes ja liigestes, hepato- ja splenomegaalia, silma- ja siseorganite kahjustused. Vereanalüüsid näitavad leukotsütoosi ja eosinofiiliat. Need kaks eluohtlikku seisundit nõuavad nende lahendamiseks kiiret tegutsemist.

Näide ravimist, mille kasutuselevõtt võib põhjustada igat tüüpi allergilisi reaktsioone, on bensüülpenitsilliin. Selle ravimi kasutamist võivad komplitseerida urtikaaria, anafülaktiline šokk, hemolüütiline aneemia, seerumtõve tekkimine ja kontaktdermatiit süstekohas.

Igal ravimil on oma sensibiliseerimisindeks, mis varieerub 1–3% bensüülpenitsilliini puhul 90% fenütoiini (difeniini*) puhul. Suured annused, kasutamise sagedus ja sagedus, erinevad lisandid (emulgaatorid, lahustid), pikaajalise toime vormid suurendavad oluliselt organismi sensibiliseerimise sagedust manustatud ravimi suhtes.

Allergiliste reaktsioonide teket soodustavad tegurid:

Üleminekuiga;

Rasedus;

Menstruatsioon;

Climax;

kokkupuude päikesekiirgusega;

emotsionaalne stress;

Geneetiline eelsoodumus – HLA B40 ja Cw1 antigeene, samuti A2B40 ja A3B40 haplotüüpe peetakse ravimiallergia markeriteks (näiteks HLA Cw3 fenotüübi või A2B17 haplotüübiga isikutel on suurem risk antibiootikumide suhtes allergia tekkeks ja HLA D7 või A9B7 haplotüüp on seotud polüvalentse ravimitalumatuse tekkega).

78-80% patsientidest lõpeb ravimiallergia paranemisega ja ainult 10-12% juhtudest läheb see krooniliseks kulgu atoopilise bronhiaalastma, korduva agranulotsütoosi, ravimitest põhjustatud hepatiidi või interstitsiaalse nefriidi näol. 0,005% juhtudest on surmaga lõppenud allergiline reaktsioon, mille levinumad põhjused on anafülaktiline šokk, agranulotsütoos, hemorraagiline entsefaliit, müokardiit ja aplastiline aneemia.

4.7. PSEUDOALLERGILISED REAKTSIOONID

Tasub eristada pseudoallergiat tõelistest allergilistest reaktsioonidest, mis võivad kliiniliste ilmingute poolest neile sarnaneda. Immuunsüsteem ei mängi pseudoallergiate patogeneesis mingit rolli. Peamised patogeneetilised tegurid on nuumrakkude histamiin, liberiin ja muud allergiliste reaktsioonide vahendajad komplemendi C1 komponendi puudulikkuse korral. Ravimid, mis võivad põhjustada seda tüüpi reaktsioone, on joodi sisaldavad radioaktiivsed ained, neuromuskulaarsed blokaatorid (lihasrelaksant tubokurariin *), opioidid, kolloidlahused ringleva veremahu taastamiseks, mõned antibakteriaalsed ained (vankomütsiin, polümüksiin B), kompleksühendid (deferoksamiin).

Pseudoallergiliste reaktsioonide raskusaste sõltub manustatud ravimite annusest. Kliiniliselt võib nende seisundite puhul täheldada urtikaaria, hüpereemia ja sügeluse, peavalu ja vererõhu languse esinemist. Ravimite intramuskulaarse süstimise korral võib lokaalselt tekkida turse ja hüperemia koos sügelusega. Allergilise eelsoodumusega patsientidel võivad tekkida astmahood ja ninakinnisus.

Kolinergilistele retseptoritele mõjuvad ravimid, nagu metüüldopa, fentolamiin, rauwolfia preparaadid, võivad põhjustada nina limaskesta turset ja hüpereemiat ning MSPVA-de võtmine võib põhjustada bronhospasmi patsientidel, kellel on

arahhidoonhappe metabolismi rikkumisest tingitud astmaatiline triaad.

4.8. IDIOSÜNKRAASIA

Idiosünkraatia on geneetiliselt määratud patoloogiline reaktsioon teatud ravimitele. Patoloogiline reaktsioon väljendub ülitundlikkuses konkreetse aine suhtes ja tugevas ja/või pikaajalises toimes. Idiosünkraatilised reaktsioonid põhinevad ensüümsüsteemide geneetiliselt määratud defektidel. Selliste reaktsioonide näide on hemolüütilise aneemia tekkimine glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsientidel, kes võtavad sulfoonamiide, furasolidooni, klooramfenikooli, atsetüülsalitsüülhapet, malaariavastaseid ravimeid või methemoglobineemia ilmnemine nitroglütseriini preparaatide võtmisel methemodeglobiini vähenemisega patsientidel. . Sama tüüpi reaktsioonid hõlmavad puriinide neerude eritumist podagra ravis hüpoksantiin-guaniin-fosforoksüboksüültransferaasi puudulikkusega patsientidel, samuti maksa porfüüria rünnaku tekkimist, mis on tingitud aminolevuliinhappe süntetaasi indutseerimisest barbituraatidega. Vere seerumi koliinesteraasi pärilik puudulikkus seletab tõsiasja, et lihaslõõgasti suksametooniumjodiidi (ditiliini*) toime pikeneb 5 minutilt (normaalne) 2-3 tunnini.Glükuronüültransferaasi puudulikkuse korral lastel ei tohi klooramfenikooli kasutada. Gray sündroomi tekke võimalusele (kõhupuhitus, kõhulahtisus, oksendamine, tsüanoos, vereringehäired).

4.9. Uimastisõltuvus

Narkomaania on eriline vaimne ja füüsiline seisund, millega kaasnevad teatud reaktsioonid, mis hõlmavad alati tungivat vajadust teatud ravimite pideva või perioodilise uuendamise järele. Patsient kasutab ravimit selleks, et kogeda selle mõju psüühikale ja mõnikord ka selleks, et vältida ebameeldivaid sümptomeid, mis on põhjustatud ravimi ärajätmisest.

Psühhotroopsetest ravimitest sõltuvussündroomi areng toimub ilmselgelt teatud konditsioneeritud refleksühenduste moodustumise kaudu ja on tingitud ravimi mõjust mõnele neurotransmitterile ja kesknärvisüsteemis toimuvatele biokeemilistele protsessidele. Samuti on võimalik, et morfiinirühma valuvaigistitest sõltuvuse kujunemisel

teatud rolli mängib nende ainete mõju opiaadiretseptorite süsteemile ja nende endogeensetele liganditele (endorfiinid ja enkefaliinid).

Psühholoogilise sõltuvuse sündroom – organismi seisund, mida iseloomustab patoloogiline vajadus võtta psühhotroopset ainet, et vältida psüühikahäireid või ebamugavustunnet, mis tekib ravimi ärajätmisel. See sündroom kulgeb ilma abstinentsi tunnusteta.

Füüsilise sõltuvuse sündroom on seisund, mida iseloomustab abstinensus pärast ravimi kasutamise katkestamist või pärast selle antagonistide kasutuselevõttu. See sündroom tekib narkootilise toimega ravimite võtmisel. Maailma Terviseorganisatsiooni ekspertkomitee hinnangul tuleks mõistet "narkomaania" mõista kui vaimne ja mõnikord füüsiline seisund, mis tuleneb elusorganismi ja ravimi koostoimest ning mida iseloomustavad käitumuslikud ja muud reaktsioonid, mis sisaldavad alati soovi ravimit pidevalt või perioodiliselt võtta, et vältida ebamugavust, mis tekib ilma ravimi võtmiseta. ravim. Isik võib olla sõltuvuses rohkem kui ühest uimastist. Annuse suurendamise vajadus võib olla tingitud ravimi metabolismi muutustest, rakulisest, füsioloogilisest või käitumuslikust kohanemisest selle toimega.

4.10. RAVIMI KÕRVALTOIME DIAGNOSTIKA

Ravimite kõrvaltoimete diagnoosimiseks on vaja läbi viia mitmeid meetmeid.

Tehke kindlaks, et patsient võtab ravimeid (sh käsimüügiravimeid, ravimtaimi, suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid).

Looge seos kõrvaltoime ja ravimi vahel:

Ravimi võtmise ajaks ja kõrvaltoime ilmnemise ajaks;

Vastavalt ravimite farmakoloogilisele toimele avalduva kõrvaltoime tüübile;

Vastavalt selle kõrvaltoime esinemissagedusele elanikkonnas, sealhulgas väidetavast ravimist;

Vastavalt "kahtlustatava" ravimi või selle metaboliitide kontsentratsioonile vereplasmas;

Reaktsiooniga provokatiivsetele testidele "kahtlustatava" ravimiga (ravim esmalt tühistatakse ja seejärel manustatakse uuesti);

Vastavalt plaastri testi (kontakttesti) tulemustele erinevat tüüpi ülitundlikkuse korral;

Vastavalt naha biopsiale ebaselge nahalööbega (mõnel juhul);

Reaktsiooni alusel nahatestidele 1. diagnostilised testid.

Üldised laboratoorsed uuringud elundispetsiifiliste kahjustuste tuvastamiseks (näiteks transpeptidaaside kontsentratsiooni määramine veres maksakahjustuse korral).

Immunobioloogilise vastuse aktiveerimise biokeemilised ja immunoloogilised markerid:

■ hemolüütilise üldkomponendi ja antinukleaarsete antikehade kontsentratsiooni määramine ravimluupuses;

■ histamiini metaboliitide tuvastamine anafülaksia ajal päevas kogutud uriinis;

■ nuumrakkude aktivatsiooni markeri trüptaas 2 sisalduse määramine;

■ lümfotsüütide transformatsiooni test.

Kahjuks puuduvad testid, mis võiksid kõrvaltoimet üheselt kinnitada või ümber lükata.

4.11. KÕRVALMÕJUDE ENNETAMINE JA JUHTIMINE

RAVIMID

Kõrvaltoimete ennetamine põhineb teadmistel farmakokineetikast, farmakodünaamikast ja ravimite koostoime põhimõtetest. Eriline roll on farmakoteraapia ohutuse tagamisel

1 Kasutatakse kohest tüüpi reaktsioonide korral polüpeptiididele - antilümfotsüüdi globuliin, insuliin, streptokinaas. Vähemal määral on need rakendatavad madala molekulmassiga ainete (penitsilliini) uurimisel, kuna nende puhul ei ole tuvastatud immunogeenseid determinante. Positiivne nahatesti tulemus näitab spetsiifiliste IgE antikehade olemasolu. Negatiivne tulemus näitab kas spetsiifiliste IgE antikehade puudumist või testitava reaktiivi mittespetsiifilisust.

2 Trüptaas eksisteerib α- ja β-vormis. α-vormi suurenenud kontsentratsioon viitab süsteemsele mastotsütoosile (nuumrakkude arvu suurenemine) ja β-vormi kontsentratsiooni suurenemine näitab nuumrakkude aktiveerumist anafülaktoidsete ja anafülaktiliste reaktsioonide ajal. Eelistatav on määrata trüptaasi kontsentratsioon, mitte histamiini kontsentratsioon, mis eksisteerib minutite jooksul. Trüptaasi kontsentratsiooni määramiseks on soovitatav võtta vereproovid 1-2 tunni jooksul alates anafülaksia algusest (trüptaasi T 1/2 on umbes 2 tundi). Normaalne trüptaasi tase<1 мкг/л, в то время как содержание >1 μg/l viitab nuumrakkude aktiveerumisele ja >5 μg/l süsteemsele anafülaksiale.

farmakogeneetika, kuna farmakogeneetilised uuringud võimaldavad diferentseeritud lähenemist ravimite valikule, mis suurendab ohutust.

Soovimatute ravimireaktsioonide vastu võitlemise strateegia põhineb järgmistel valdkondadel:

Kõige selektiivsema toimega ravimite loomine;

Kitsa terapeutilise kontsentratsioonivahemikuga ravimite asendamine meditsiinipraktikas ohutumate ravimitega;

Annustamisrežiimide optimeerimise meetodite väljatöötamine - pika toimeajaga ravimite, aeglaselt vabastavate ravimvormide kasutamine, spetsiaalsete manustamisvahendite kasutamine, mis võimaldavad neil tungida eranditult "sihtorganisse".

Kõrvaltoimete tekke korral hõlmab ravitaktika eelkõige ravimite ärajätmist. Kui ravimit ei saa tühistada, on vaja vähendada selle annust, viia läbi desensibiliseerimine ja sümptomaatiline ravi.

Ravimite kõrvaltoimete riski vähendamiseks peaksite kaaluma:

Ravimite kuulumine farmakoloogilise rühma, mis määrab kõik võimalikud farmakoloogilised toimed;

Patsientide vanus ja antropomeetrilised omadused;

Ravimite farmakodünaamikat ja farmakokineetikat mõjutavate organite ja süsteemide funktsionaalne seisund;

kaasuvate haiguste esinemine;

Elustiil (intensiivse kehalise aktiivsuse korral suureneb ravimite eritumise kiirus), toitumise iseloom (taimetoitlastel on ravimite biotransformatsiooni kiirus vähenenud), halvad harjumused (suitsetamine kiirendab mõne ravimi metabolismi).

4.12. Uimastiohutuskontrolli TEENUS

VAHENDID VENEMAL

Ravimiohutuse järelevalveteenistuse loomise ajalugu Venemaal algab sellega, et NSVL Tervishoiuministeeriumi poolt on korraldatud raamatupidamise, süstematiseerimise ja teabe edastamise osakond. kõrvalmõju Narkootikumid 1969. Aastal 1973 kinnitati ta üleliiduliseks ravimite kõrvalmõjude uurimise organisatsiooni- ja metoodikakeskuseks.

Vastavalt Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi korraldusele? 114, 14. aprill 1997, 1. mai 1997, asutati Venemaa Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi Narkootikumide Kõrvaltoimete Uuringute Föderaalne Keskus ja mitmed piirkondlikud keskused.

ravimite kõrvaltoimete registreerimine, mida praegu on ligikaudu kolmkümmend. Tänu piirkondlike keskuste töötajate aktiivsusele laekus väike arv esimesi spontaanseid teateid, mille Föderaalkeskus saatis WHO koostöös tegutsevale uimastiseirekeskusele (Uppsala, Rootsi). Tänu viimase soovitustele võeti Venemaa 2. detsembril 1997 WHO rahvusvahelise uimastiseire programmi 48. liikmeks. 1998. aasta juulis muudeti föderaalne keskus Narkootikumide Kõrvaltoimete Kontrolli Teaduslikuks ja Praktiliseks Keskuseks (SPC KPDL). 1999. aasta juulis a Teaduskeskus ravimite uurimine ja riigikontroll (NTs EGKLS), SPC KPDL muudeti NT-de EGKLS divisjoniks ning ohutustööd koordineeris ravimite prekliinilise ja kliinilise läbivaatuse NTs EGKLS instituudi ravimite toksikoloogia ja kõrvaltoimete osakond, mis hakkas täitma Venemaa Föderatsiooni föderaalse keskuse rolli kõrvaltoimete ravimite uurimisel, teavitades WHO keskust, tehes koostööd riiklike keskustega 52 riigis üle maailma. Ravimiohutuse kontrolli õiguslik alus meie riigis on sätestatud 05.06.1998 vastu võetud föderaalseaduses? 86-FZ "Ravimite kohta".

Pärast mitmeid ümberkujundamisi anti ravimite järelevalvega seotud tööde eest vastutus Roszdravnadzori ravimite ekspertiisikeskusele.

4.13. KÕRVALTOIME JÄLGIMISE MEETODID

Narkootikumide tüsistuste jälgimine toimub erinevate meetoditega, eelistatakse konkreetset, sõltuvalt iga piirkonna eripärast. Kõige universaalsemad on turustamisjärgsed uuringud, haiglate aktiivne monitooring ja spontaanse aruandluse meetod. Venemaal on vastu võetud ametlik kõrvaltoimete tekkimisest teatamise vorm (tabel 4-3). Vähem populaarsed, kuid mitte vähem tõhusad on retseptide jälgimine, kirjanduslikud metaanalüüsid, kirjanduses kirjeldatud üksikjuhtumite analüüs, võrdlevad uuringud jne.

Föderaalkeskuse peamine meetod on spontaansete sõnumite meetod. See seisneb praktikute vabatahtlikus teavitamises ravimite väidetavatest kõrvalmõjudest. Aruanded esitatakse ühel kõrvalmõjude teavitusvormil, mis sisaldab spontaansete teadete kontrollimiseks vajalikku teavet. Kahjuks-

Sellel meetodil on aga mitmeid puudusi: kõrvalnähtude registreerimismäär on madal (mitte rohkem kui 2% ravimitüsistuste koguarvust), samuti reporteri isiklik eelarvamus. See meetod on Venemaal kõige levinum.

Turustamisjärgsed kliinilised uuringud viiakse reeglina läbi tootjate algatusel. Nende läbiviimise ohutuse uurimine on äärmiselt harva uuringu põhiülesanne, kuid reeglina hinnatakse seda vastavalt hea kliinilise tava (GCP) nõuetele. See meetod võimaldab määrata kõrvaltoimete esinemist, kuid see tuvastab harva esinevaid kõrvaltoimeid.

Haigla aktiivne monitooring toimub retrospektiivse ja prospektiivse analüüsi vormis. Selline uuring hõlmab demograafiliste, sotsiaalsete ja meditsiiniliste andmete kogumist ning kõigi kõrvaltoimete tuvastamist. See tehnika on üsna kallis, nõuab spetsialisti - kliinilise farmakoloogi - kaasamist, arhiivi või arstiga töötamiseks kulub palju aega. See meetod võimaldab hinnata ravimi tüsistuste tekke sagedust, samuti sõltuvust jälgimise kestusest. Sellise analüüsi käigus saadud andmed on rakendatavad ainult konkreetses raviasutuses.

Retsepti monitooringu olemus seisneb väljakujunenud kõrvaltoime numbriliste ja kvalitatiivsete tunnuste võrdlemises retsepti alusel välja kirjutatud ravimite arvuga. See meetod on hädavajalik juhul, kui on vaja lühikese aja jooksul tuvastada konkreetse ravimi kõrvaltoimed, samuti kui on vaja tuvastada uute ravimite võtmisel tekkivad tüsistused.

Metaanalüüs on statistiline meetod, mis ühendab sõltumatute uuringute tulemusi ja mida kasutatakse ravimiohutuse farmakoepidemioloogiliste andmete hindamiseks. See on kõige lihtsam ja odavam meetod, mida kasutatakse laialdaselt välismaal.

Meditsiiniajakirjanduses kirjeldatud üksikute kliiniliste juhtumite analüüs ei anna täielikku teavet, vaid on ainult täienduseks läbiviidud uuringutele juhul, kui kõrvaltoime põhjuslik seos selgub.

Seega on enamikul juhtudel meditsiinitöötajatelt saadud spontaansete teadete (neist umbes 2,5 tuhat) analüüsi käigus saadud andmete kohaselt maksimaalne vigade arv (umbes

75%) arstide poolt kombineeritud ravis polüfarmaatsia tulemusena. 20% aruannetes kirjeldatud juhtudest said patsiendid korraga 12 ravimit, umbes 41% -l 8 ravimit. Teised kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete tekke põhjused olid kaasuvate haiguste alahindamine ja ravimite vale annustamine. Rohkem kui 70% juhtudest suudeti kõrvaltoimeid ära hoida.

8. Kahjulike ainete toksilise toime spetsiifilisus ja mehhanism.

8.1. Kemikaalide bioloogilise mõju tüübid inimorganismile

Kemikaalide bioloogiline mõju inimkehale jaguneb viide kategooriasse:

1. mõju kudedele, mis ei põhjusta muid bioloogilisi muutusi;

2. mõjud, mis põhjustavad organismis füsioloogilisi või metaboolseid muutusi, mille olulisus pole täpselt määratletud;

3. füsioloogiliste või metaboolsete muutuste tekitamine, mis vähendavad organismi vastupanuvõimet haigustele;

4. haigestumus;

5. suremus.

Vaatamata kahjulike ainete mitmekesisusele on nende poolt sageli põhjustatud haigused põhimõtteliselt sarnased patoloogilised protsessid. See võimaldas tuvastada toksiliste ainete (GOST 12.0.003-80 "Ohtlikud ja kahjulikud tootmistegurid") peamised toimetüübid: toksilised, ärritavad, fibrogeensed, naha-, allergilised, kantserogeensed, mutageensed, teratogeensed.

toksiline toime. Tööstuslikud mürgid võivad mõjutada kesk- ja perifeerset närvisüsteemi, vereloomesüsteemi, põhjustada patoloogilisi muutusi maksas ja neerudes.

Ained, mis põhjustavad närvisüsteemi pöörduvaid (funktsionaalseid) ja pöördumatuid (orgaanilisi) kahjustusi nn. neurotroopne. Neurotroopsete mürkide näideteks on orgaanilised lahustid (benseen, tolueen, ksüleen), rasvalkoholid, aromaatsete süsivesinike amido- ja nitroderivaadid, klooritud süsivesinikud (eriti vinüülkloriid), fluoritud süsivesinikud, orgaanilised klorosilaanid, räniorgaanilised eetrid, stüreentetrasulfitiid. Neurotroopsete mürkide puhul on aju kõige haavatavam. Väikeste annuste toimel toimuvad peened muutused käitumises arenevad ekspositsiooni suurenedes käegakatsutavamaks, näiteks asendub ekspositsiooni alguses esinev häire liigutuste koordinatsiooni halvenemise, uimasuse ja peavaluga. Piisavalt tugeva ja pikaajalise kokkupuute korral võib tekkida teadvusekaotus või isegi surm.

Maks ja neerud puutuvad sageli kokku mürgiste ainetega. To neerumürgid on vees (veres) hästi lahustuvad ained. maksamürgid mõjutada maksa, põhjustada struktuurseid muutusi (rasva degeneratsioon, nekroos, tsirroos) ja maksapõletikku. Fluoroplastide tugevalt hajutatud osakeste sissehingamise tagajärjel on võimalik neerude ja maksa kahjustus; klorosilaanid, tiuraam, difenüülguanidiin, stüreen, räniorgaanilised eetrid põhjustavad düstroofilisi muutusi maksas ja neerudes.

veremürgid jagunevad kahte tüüpi:

Mõjutavad luuüdi hematopoeesi protsessi (benseen, stüreen), mille tagajärjel areneb leukotsütoos või leukeemia,

vereelementide hävitamine (süsinikmonooksiid).

Vingugaasi sisenemisel kehasse moodustub veres karboksühemoglobiin, mis takistab hapniku ülekannet, mis põhjustab kudede hingamise häireid, teadvuse kaotust ja lõpuks surma.

Ärritav tegevus. Paljud ained põhjustavad hingamisteede, silmade, kopsude ja naha limaskestade ärritust. Ained nagu vesinikkloriid, ammoniaak ja formaldehüüd on ägedalt ärritavad ja isegi suhteliselt madalate kontsentratsioonide korral põhjustavad köha, vesiseid silmi ning ebamugavustunnet ninas ja rinnus. Püsivaid kahjustusi need siiski ei põhjusta. Ained nagu kloor, broom, jood põhjustavad ülemiste hingamisteede limaskestade orgaanilist degeneratsiooni, mille tagajärjel võib haistmismeel kaduda. Hüdrokinooniga kokkupuutel võib tekkida pöördumatu nägemise kaotus. Limaskestade ärritavat toimet avaldavad pulbriline polüvinüülkloriid, selle termilise lagunemise produktid, tsiram, santokure.

Kuigi mõned ained ei oma mürgist toimet, võivad kokkupuutel kehakudedega põhjustada märkimisväärset ärritust. Näiteks on hapete ja leeliste toime.

Fibrogeenne toime. Paljud tolmuliigid põhjustavad kopsudes väikest armistumist (fibroosi). Haigused nagu pneumokonioos , edenedes aeglaselt ja märkamatult, kaasneb loodete mahu vähenemine. Haiguse peamine sümptom on õhupuudus. Esialgu on see seotud kehalise aktiivsusega, kuid haiguse progresseerumisel avaldub see isegi puhkeolekus.

Söövitava ränidioksiidi tolmu sissehingamine põhjustab kõige raskema kopsuhaiguse, silikoosi; asbestitolmu sissehingamine - asbestoosi, kaoliin - kaolinoosi, talk - talkoosi, tahma - pneumokonioosi tahma. Pneumokonioos võib areneda ka polüvinüülkloriidi tolmu pikaajalisel sissehingamisel.

Naha toime. Tööstuslik dermatiit on üks levinumaid kutsehaigusi. Nahakahjustused võivad olla tingitud erinevatest põhjustest: ärritavate ainete, nt tugevate hapete ja leeliste toime, lahustid ja pesuained, mis sageli eemaldavad nahalt mustuse või värvi, looduslikud rasvad, millel on kaitsev toime; füüsilised mõjud, nagu mehaanilised vigastused, kiirgus, liiga kõrge või madal temperatuur; allergilised reaktsioonid erinevatele orgaanilistele ja anorgaanilistele ainetele.

Kutsealased nahahaigused ei ole nakkavad, ei ole eluohtlikud, kuid tekitavad olulisi ebamugavusi.

allergiline toime. Allergia erinevatele kemikaalidele võib väljenduda vahetu reaktsioonina (lööve, turse, konjunktiviit, sügelus, köha, vesised silmad jne) või hilist tüüpi reaktsioonina (dermatiit, ekseem). Tööstuslike allergiate tugevaimad ilmingud on seotud bronhiaalastmaga. Olulisemad ainete rühmad, mis selliseid haigusi põhjustavad, on isotsüanaadid, aromaatsed amiinid, nitro- ja nitrosoühendid, orgaanilised oksiidid ja peroksiidid, formaldehüüd, aniliin jne.

Kantserogeenne toime. kantserogeenseks ( blastomogeenne ) ained sisaldavad tavaliselt vähki põhjustavaid kemikaale. Healoomulised kasvajad võivad aga lõppeda surmaga ka pahaloomuliseks muutumata; lisaks eelnevad need sageli pahaloomulistele kasvajatele. Seetõttu tuleks kõiki kasvajaid põhjustavaid aineid käsitleda potentsiaalsete kantserogeenidena.

Kantserogeenne toime on tuvastatud paljude erinevate ainete puhul keemiline struktuur. Kõige olulisem kantserogeenide rühm on polütsüklilised ja aromaatsed süsivesinikud, fenantreeni või bensoantratseeni rühma sisaldavad süsivesinikud (õli ja selle töötlemise saadused, parafiinid, kütteõlid, vaigud, orgaaniliste sünteesijääkide põlemissaadused, kummi ja nitroso- ja kummistabilisaatorid). aminoühendid). Bensidiinil, naftüülamiinidel, epoksüühenditel, asbestil on tugevad kantserogeensed omadused.

Teratogeenne toime. Teratogeensed ained on ained, mis põhjustavad keha reproduktiivfunktsiooni rikkumist. Mürkide teratogeenne toime avaldub selles, et nad põhjustavad organismi arengu käigus (embrüos või lootel) püsivaid struktuurseid, funktsionaalseid ja biokeemilisi muutusi, mis põhjustavad väärarenguid või deformatsioone.

Gonadotroopne mürgi toime – mürgi omadus mõjutada sugunäärmeid ja nende regulatsioonisüsteemi. Embrüotroopne mürgi toime on mürgi omadus mõjutada embrüot ja selle arengu reguleerimist. Benseen ja selle homoloogid, fenool, formaliin, bensiin, ftaalanhüdriid, klooritud süsivesinikud (kloropreen), dimetüülformamiid omavad teratogeenset toimet.

Genotoksilisus- keemiliste, füüsikaliste ja bioloogiliste tegurite omadus avaldada kahjulikku mõju organismi geneetilistele struktuuridele. Genotoksilised ained hõlmavad:

mutageenid - erineva päritoluga ained, mis põhjustavad pärilikke muutusi genoomis;

Mitogeenid - tegurid või ained, mis mõjutavad rakkude jagunemise protsesse;

aneugeenid, mis põhjustavad kromosoomide haploidse või diploidse arvu suurenemist või vähenemist ühe või mitme võrra;

Klastogeenid, mis kutsuvad esile kromosoomide katkestused jne.

Mitmed autorid viitavad genotoksilistele ainetele kui morfogeenidele, mis põhjustavad ontogeneesis tunnuste realiseerumise tasemel mittepärilikke geneetilisi muutusi (morfoose). Kirjanduses kasutatakse termineid "genotoksilised ained" ja "mutageenid" sageli vaheldumisi. Esimesed tööd keemilise mutageneesi vallas pärinevad 1930. aastate algusest. ja äädikakärbsel Drosophila näitas esimeste keemiliste mutageenide joodi ja ammoniaagi nõrka mutageenset aktiivsust. 1934. aastal avastas A. Dustin alkaloidi kolhitsiini mitogeensed omadused. Tõeline buum keemiliste ühendite mutageensete omaduste tuvastamisel algas juba 50ndatel. Seda seostati uute kemikaalide sünteesi järsu kasvuga, mille arv on praeguseks jõudnud mitme miljonini. Vastsünteesitud keemiliste ühendite hulgas oli 5-10% erinev kasulikud liigid bioloogiline aktiivsus koos soovimatute omadustega - toksilisus, mutageensus, kantserogeensus, teratogeensus jne, mis lõpuks viisid nende tõsiste ohtude mõistmiseni inimkonnale.

Mutageenne toime Mutageenne toime avaldub geneetilise koodi rikkumises ja need rikkumised võivad avalduda pika aja pärast. Üks keerulisemaid geneetilisi probleeme on seotud võimalusega suurendada inimese somaatiliste ja sugurakkude mutatsioonide esinemissagedust kemikaalidega kokkupuute tagajärjel. Somaatilised mutatsioonid, nii geeni- kui kromosomaalsed, ei kandu üle kokkupuutega kokkupuutuva inimese järglastele, kuid nende mutatsioonide esinemissageduse suurenemine võib kaasa aidata omandatud haiguste, eelkõige vähi tekkele.

Etüleenimiin, benseen ja naftüülfenool on järglastele geneetiliselt ohtlikud.

Kemikaalide mõju inimkehale määravad järgmised tegurid: agregatsiooni olek, füüsikalised ja keemilised omadused, kontsentratsioon, kokkupuute kestus, sisseviimise viis, ühendi metabolism ja ühendi individuaalne tundlikkus.

8.2. Mõju üksikisikutele ja elanikkonnale

Organismi võime (või selle puudumine) sinna sattunud võõraineid eemaldada ja rikutud füsioloogilist tasakaalu taastada sõltub otsustaval määral ümbritsevatest tingimustest ja organismi enda molekulaarbioloogilisest potentsiaalist. Põhimõtteliselt on kõik taimed ja loomad võimelised teatud määral eemaldama organismist üsna kõrges kontsentratsioonis looduslikke või muid võõraineid eritumise teel (näiteks veeslahustuvate metaboliitide kujul) või sidudes neid oma kudedes ( näiteks halogeenitud orgaanilised ühendid rasvkudedes). Kõiki lagunemise, eritumise ja ladestumise (sidumise) protsesse nimetatakse eritumiseks (või eliminatsiooniks); need võivad kehas esineda kas järjestikku või samaaegselt (mis on vähem levinud). Mõju(W) võib kujutada neeldunud ainete kontsentratsioonide summa (K) erinevuse integraalina, millest on lahutatud vabanenud ainete (E) kontsentratsioonide summa aja jooksul t.

Sellest on selge, et subletaalsele kontsentratsioonile on võimatu läheneda, kui E väärtus on lähedane K-le. Seetõttu algab igasugune sõltuvuse "kokkupuude - doos" kõver nullist. mõju.

Riis. 8.1. Kokkupuute ja annuse suhe.

Igasugune kokkupuude algab toksilisuse künnisega, millest madalamal aine mõju ei tuvastata (täheldatud mõju kontsentratsioon, NOEC – kontsentratsioon, millest madalamal mõju ei täheldata). See vastab eksperimentaalselt määratud kontsentratsiooniläve kontseptsioonile (madalaim täheldatud efekti kontsentratsioon, LOEC – minimaalne kontsentratsioon, mille juures aine mõju täheldatakse). Kasutatakse ka kolmandat parameetrit: Maksimaalne vastuvõetav toksilise aine kontsentratsioon (MATC) - kahjuliku aine maksimaalne lubatud kontsentratsioon (kodumaises kirjanduses kasutatakse terminit MPC - maksimaalne lubatud kontsentratsioon). MPC leitakse arvutuste teel ja selle väärtus peaks jääma NOEC ja LOEC vahele. Selle väärtuse määramine hõlbustab asjaomaste ainetega vastuvõtlike organismidega kokkupuute riski hindamist.

Kõrvalsündmuse aeg ja mõju ei pruugi alati üksteisega korreleerida. Esineb märgatavaid biokeemilisi muutusi, käitumishäireid, subletaalseid nähtusi füsioloogilisel/morfoloogilisel tasandil, pikaajalisi (hilinenud) kahjulikke mõjusid, mis viivad organismi surmani ja lõpuks kiire surmani. Siin loetletud nähtused ei esine alati näidatud järjestuses. Suurendades eritumise kiirust, näiteks neerude kaudu või ainuraksete organismide puhul läbi rakuseinte, võib toksiline kontsentratsioon taas langeda "talutava" väärtuseni. Lisaks võivad ensüümsüsteemid, mis on algselt pärast regenereerimist kahjuliku aine poolt inaktiveeritud, taastada oma metaboolse aktiivsuse ja soodustada detoksikatsiooni.

8.2.1. Molekulaarbioloogilised mõjud

Kahjuliku aine bioakumulatsiooni maht sõltub eelkõige selle omadustest, keskkonnatingimustest, eksogeensetest teguritest ja organismi enda endogeensetest teguritest. Kahjulikud ained võivad pärineda veest ja õhust (otsene omastamine) või toiduahela kaudu (kaudne omastamine). Tasakaal ühelt poolt kahjuliku aine sissevõtmise protsessi ning teiselt poolt akumuleerumise ja vabanemise vahel sõltub suuremal määral sisemised protsessid organismis, st selle võimest kahjulikke aineid koguda ja vabastada. Mõned organismid on välja töötanud teatud mehhanismid kogunemisprotsessi hoidmiseks teatud "talubtavates" piirides. Näiteks kalad ja koorikloomad töötlevad (metaboliseerivad) aromaatseid süsivesinikke kergemini kui enamik molluskeid. Lisaks on kala keha võimeline reguleerima vase ja tsingi sisaldust lihastes, kuid ei saa seda teha seoses elavhõbedaga (Minamata haigus). Paljud veeputukad koguvad metalle oma kehasse nende kontsentratsiooni tasemel keskkonnas.

Väga väikeste metallidega kokkupuute korral sadestavad mõned ensüümid reservi olevaid metalle "kontrolli all" ja ladestavad need metallid väävlit sisaldavate metallorgaaniliste ühendite kujul. Näiteks merkaptaanide tioolrühmadel (otseses tõlkes "elavhõbeda püüdmine") on happelised omadused ja nad moodustavad raskemetallide ioonidega sooli (merkaptiide). See reaktsioon vastab ühele tuntuimale konkureerivale rajale ensüümi inhibeerimiseks, kusjuures eelistatud reaktsioonipartnerid on Au, Cd, Hg, Pb ja Zn. Selliseid väävlit sisaldavaid metallorgaanilisi ühendeid nimetatakse metaltioniinideks.

Hiljutised uuringud tubaka suitsetamise toksiliste mõjude kohta on näidanud, et inimese neerukoores leidub kõrge kontsentratsioon kaadmiumi tioniini. Rasked suitsetajad on nende hulgas, kes puutuvad kokku selle metalli suurte annustega, mis võib põhjustada kroonilist neerukaadmiumimürgitust ja pöördumatuid neerude proksimaalsete tubulaarrakkude kahjustusi. Suitsetajatel leiti, et kaadmiumi sisaldus neerukoores on kaks korda kõrgem kui mittesuitsetajatel. Üle 50% kaadmiumist ladestub metallotioonide kujul, ülejäänud kaadmium on seotud erineva iseloomuga ligandidega. Tsinktioniinide (nagu ka tioniinide vase) sisaldus jääb muutumatuks koos kaadmiumi hulga suurenemisega neerukoores. Samal ajal suureneb järk-järgult kaadmiumi kontsentratsioon, mis võib põhjustada funktsionaalseid häireid.

Paljud ensüümid on spetsiifiliselt inhibeeritud keskkonnast kehasse sattuvate kemikaalide poolt. Selline inhibeerimine toimub näiteks aktiivse tioolrühma reaktsiooni tulemusena oksüdeeriva ainega. Sel juhul muudetakse merkaptaanid väävliühendite kaudu sarnaselt peroksiididega sulfoonhapeteks ja seejärel disulfiidideks. Näiteks tsüsteiin muundatakse tsüstiiniks disulfiidsilla moodustumisega. Transformatsioon mitmete tsüsteiinirühmade peptiidides ja valkudes viib sageli mõne ensüümi katalüütilise aktiivsuse kadumiseni.

Tsüaniidid pärsivad ensümaatilisi reaktsioone mitmel viisil: nad moodustavad paljude metalliioonidega stabiilseid komplekse või elimineerivad need ja muudavad ensüümi inaktiveeritud vormiks. Tsüaniidid reageerivad ka karbonüül- ja proteesrühmadega või lõhuvad disulfiidsildu. Tuntuim on vaske sisaldava ja katalüüsiva respiratoorse ensüümi – tsütokroom-c-oksüdaasi blokeerimine, millega kaasneb vase valentsi muutus.

Kuna ensüümid katalüüsivad tuhandeid keemilised reaktsioonid, saab selgeks, et kõik muutused nende struktuuris mõjutavad põhjalikult nende spetsiifilisust ja regulatiivseid omadusi. Näiteks on riboflaviinkinaasi ensümaatilise aktiivsuse pärssimine. See ensüüm on riboflaviini (vitamiin B1) fosfaadikandja ja nõuab Mg2+, Co2+, Mn2+ katioonide olemasolu loomarakkude normaalseks toimimiseks. Ca2+ katioonid pärsivad selle ensüümi aktiivsust. Taimed seevastu vajavad Mg2+, Zn2+ või Mn2+, samas kui Hg+, Fe2+ ja Cu2+ osutuvad tugevateks inhibiitoriteks.

8.2.2. Ainevahetuse ja regulatsiooniprotsesside häired rakus kemikaalide mõjul

Ainete toimel võivad häirida rakus toimuvad ensüümide poolt reguleeritud metaboolsed reaktsioonid – "raku ainevahetus". Keemilised ained, mis reageerivad hormoonidega koos teiste regulatsioonisüsteemidega, põhjustavad kontrollimatuid muutusi. Kui keskkonnas oleva mürgise aine mõjul muutub geneetiline kood, siis organism ei suuda ensüüme aktiivsel kujul sünteesida.

Mürgiste metallide poolt põhjustatud süsivesikute oksüdatiivse lõhustamise reaktsioonide rikkumine: glükoosi fosforüülimist ensüümi heksokinaasi toimel aeglustavad eriti vase- ja arseeniühendid. Katalüütilised omadused ensüümi fosfoglütseraatmutaas, mis osaleb 3-fosfoglütserhappe muundamisel 2-fosfoglütseriinhappeks, nõrgeneb elavhõbedaühendite toimel.

Mitmed orgaanilised ühendid, nagu pentaklorofenool, trietüülplii, trietüültsink ja 2,4-dinitrofenool, katkestavad hingamise keemiliste protsesside ahela reaktsioonifaasis oksüdatiivne fosforüülimine. Sel juhul redokssüsteemid ei tööta, kuid ATP moodustumine jätkub, mis põhjustab hingamise suurenemist.

Lindaan, koobalt ja seleeniühendid segavad rasvhapete lagunemist. Veel pole selge, kas need häired tekivad atsetüülkoensüüm A B-oksüdatsiooni protsessis või mõjutavad need ka tsitraaditsüklit. Insektitsiidide pikaajalisel kokkupuutel kaladega tuvastatakse toime aditiivsus ja rasvade sünteesis suureneb ensümaatiline aktiivsus.

Maksa mikrosoome, mis teostavad ainevahetust steroidhormoonide ja rasvhapete moodustumisel, saab kas võõrainete toimel stimuleerida või nende aktiivsust pärssida. (Arvesse tuleks võtta ka mikrosoomi kahjustusest tingitud muutusi endoplasmaatilistes retikulaarrakkudes.) Orgaanilised fosforhappe estrid CS2 ja CO põhjustavad mikrosoomide ensümaatilise aktiivsuse vähenemist.

Paljude kloororgaaniliste ühendite ja polüaromaatsete süsivesinike mõju mikrosoomide ensümaatilisele aktiivsusele on tõestatud. Klordaan, dieldriin, PCB-d ja DDT põhjustavad selliste steroidhormoonide nagu androgeenide, östrogeenide ja glükokortikoidide hüdroksüülimise (desaktiveerimise) kiirenemist. Valkude bioloogilise sünteesi käigus kahjustuvad eriti kergesti tiooli sisaldavad aminatsüül-tRNA süntetaasid juba mainitud oksüdeerivate ainete mõju tõttu.

Taimede reguleerimis- ja kasvuprotsessides puutuvad nende rakud kokku "auksiinitaoliste" herbitsiidide toimega. Laialt tuntud on diklorofenoksüäädikhape (2,4-D), mis blokeerib selektiivselt lehttaimede kasvu ja mida kasutatakse nisukasvatuses. Väga madalates kontsentratsioonides on "auksiini" herbitsiididel samad taimekasvu soodustavad omadused nagu looduslikel fütohormoonidel (nt indolüül-3-äädikhape). Kui neid kasutatakse suurtes kontsentratsioonides taimede tapmiseks, häirivad nad rakkude normaalset arengut ja kasvu ning lõpuks tapavad need. Ebanormaalne kasv on põhjustatud nukleiinhapete metabolismi häiretest; sünteetilised auksiinid reageerivad tõenäoliselt ensüümide proteesrühmadena. Loomadel on kilpnäärmehaiguste korral teada normaalse kasvu ja arengu häired. Neid võivad põhjustada näiteks kloororgaanilised pestitsiidid ja PCB-d ning silmatorkav sarnasus on bifenüülide ja kilpnäärmehormooni türoniini (bifenüüleetri) struktuuris.

8.2.3. Mutageensus ja kantserogeensus

Juba aastaid on teada, et üldlevinud ained nagu DDT, PCBd ja polüaromaatsed süsivesinikud(PAH), omada potentsiaalselt mutageenset ja kantserogeenset toimet (tabel 8.1.).

Nende ohtlik mõju inimestele avaldub nende õhus ja toiduainetes sisalduvate ainete pikaajalisel kokkupuutel.

Tabel 8.1.

Näited kantserogeneesi initsiaatoritest ja promootoritest

Loomkatsete põhjal saadud andmete kohaselt toimub kantserogeenne toime kaheastmelise mehhanismi tulemusena: " genotoksiline initsiatsioon" ja "epigeneetiline edendamine". Algatajad DNA-ga interaktsiooni käigus põhjustavad nad pöördumatuid somaatilisi mutatsioone ja piisab väga väikesest initsiaatori annusest; eeldatakse, et selle mõju jaoks ei ole kontsentratsiooniläve, millest allpool seda ei esine.

promootor Kasvaja ilmnemiseks on vaja pikemat aega kehaga kokku puutuda. Promootorid on väga olulised, kuna need suurendavad initsiaatori toimet ja nende endi mõju kehale on mõnda aega pöörduv. Loomkatsete põhjal on näidatud, et fenobarbitaal, DDT, TCDD, PCB-d ja kloroform on promootorid. Hepatokartsinogeenide soodustavat toimet tuvastatakse nn preneoplastiliste rakkude moodustumise suurenemisega.

PAH-de (nt bensopüreenid), nitroaromaatsete ühendite ja paljude pestitsiidide – tüüpiliste veekogudesse ja pinnasesse sattuvate keemiatoodete – mutageenne toime on juba tõestatud. Paljudel ühenditel on genotoksiline potentsiaal, st nad on võimelised põhjustama olulisi geneetilisi muutusi. Mutageenid võivad põhjustada geneetilisi mutatsioone või põhjustada suuremate biokeemiliste üksuste (näiteks kromosoomid, DNA) mutatsioone, aduktide moodustumist, ahela katkemist ja võimetust struktuuri taastada. Mutatsioonide järgmised etapid võivad olla kromosoomiaberratsioon, kromatiidide vahetus jne.

Mutatsioonide tekkimise protsessi saab kergesti ette kujutada alküülivate ainete reaktsioonide näitel. Alküülrühmade sisestamisel DNA alustesse (näiteks guaniin) eemaldatakse viimased DNA-st, mis toob kaasa alusjärjestuse paljunemise lakkamise DNA ahelas. Nitritid aitavad kaasa ka mutatsioonidele, mille käigus tsütosiin deamineeritakse uratsiiliks või adeniin hüpoksantiiniks (joonis 8.2.).

Joon.8.2. DNA alused, mis deamineeruvad alusteks, millel on samuti võime DNA-ga seonduda (transkriptsiooni ajal on võimalik a-vahetus, z - suhkur)

Kuna uratsiil ja hüpoksantiin on samuti võimelised liitumisreaktsioonideks, nagu tümiin ja guaniin, põhjustab see muutusi DNA ahela transkriptsioonis.

Kemikaalide kaalutletud mõju geenidele, olenevalt sellest, kas see esineb idurakus või somaatilises, toob kaasa kas pärilikud muutused või fenotüübilised muutused organismis. Tavaliselt nimetatakse mutageenseteks mõjudeks ainult neid, mis põhjustavad pärilikke muutusi valgu struktuuri määrava geeni nukleotiidjärjestuses.

Mittereplitseeruvates somaatilistes rakkudes põhjustavad transkriptsiooniprotsessi moonutused pöördumatut DNA kahjustust ja sellest tulenevalt muutusi raku fenotüübis. Kuid kuna sellised muutused ei ole päritud, ei saa neid nimetada geneetilisteks selle mõiste tavapärases tähenduses.

Kromosomaalsed aberratsioonid sugurakkudes põhjustavad embrüo surma või vastsündinute arengu kõrvalekaldeid. Kemikaalide põhjustatud mõju somaatilistele rakkudele, nagu mitoosihäired, on raskesti äratuntav ja raskesti ennustatav. See on tingitud asjaolust, et keha ise eraldab sellised rakud ja asendab need tervetega.

Kemikaalide mõjul mutageneesi (kantserogeneesi) esinemise peamised kriteeriumid

· Ensüümide aktiveerumine, muutused DNA-s, aga ka teistes makromolekulides ja nukleofiilsetes rühmades kokkupuutel elektrofiilsete ainetega.

· Rakud on vaid osaliselt võimelised eemaldama DNA keemiliselt modifitseeritud lõike ja taastama selle struktuuri.

· Kemikaalide võime ensüüme aktiveerida sõltub suuresti raku tüübist ja selle arengufaasist (proliferatsioonifaas), samuti organismi tüübist.

• Kantserogenees on mitmeastmeline protsess, mida juhivad sünergistlikult toimivate tegurite jada, mis on osaliselt sõltuvad vähiraku "mikrokeskkonnast".

• Kasvaja promootorid on ainult tinglikult mutageensed, kuid mutageensed kemikaalid võivad olla kasvaja promootorid; mutatsioonid ainult teatud tingimustel viivad kasvajate tekkeni.

· Keemilised kantserogeenid toimivad kas otseselt (ilma metaboolse aktivatsioonita, nt alküülhalogeniidid, epoksiidid, sulfaatalküüleetrid) või kaudselt metaboliitide kaudu (pärast eelnevat aktiveerimist biokeemilise oksüdatsiooni või hüdroksüülimise tulemusena, nagu PAH-id, aso-, N-nitrosoühendid, aromaatsed amiinid, metallid).

8.2.4. Mõju organismide käitumisele

Väga tundlik tunnus keemilise aine toksilisuse hindamisel on biokeemilistele ja füsioloogilistele protsessidele avalduva kogumõju tulemusena organismi käitumise häirete uurimine. Siin osutub JIK50 andmete üldistatud ekstrapoleerimine kõige olulisematele "organismi reaktsioonidele" võimatuks. Testitud kemikaalid olid arochlor 1254 (PCB-de segu), samuti insektitsiidid klordaan, dieldriin ja endriin. Leiti, et LC50 määramiseks vajalikust oluliselt madalamad kontsentratsioonid (nende ainete kontsentratsiooni vähendamise koefitsientidega 14,5; 14; 11,5 ja 9) olid piisavad selgeks muutuseks käitumises, mis on tingitud kokkupuutest kemikaalidega. Kalade subletaalse mürgisuse määramisel kasutati toksiiniga kokkupuute tunnustena ujumisfunktsioonide muutusi.

8.3. Kahjulike ainete mõju biotsenootilisel tasemel

Toksikoloogias laialdaselt kasutatavate keskmiste registreeritud näitajate (füsioloogilised, funktsionaalsed, biokeemilised jne) võrdlust organismide kontroll- ja katserühmades võib pidada vaid mürgiste ilmingute esialgseks hinnanguks. Tuleb teada, kuidas mürgikoormuse suurenemine mõjutab looduslike populatsioonide ja biotsenooside toimimist ja stabiilsust. Ainult sel juhul saab ökoloogilises toksikoloogias rääkida ohututest kokkupuutetasemetest.

Mürgise koormuse suuruse ja toksilise toime raskuse suhe kvantitatiivses toksikoloogias esitatakse tavaliselt annuse ja mõju seosena, mis on astmeline või alternatiivne. Doossõltuvuse argumendina kasutatakse kõige sagedamini mürgiste ainete sisaldust keskkonnaobjektides või uuritavates organismides. Toksiline toime peegeldab vastava taseme bioloogilise süsteemi reaktsiooni.

Näiteks on enamik autoreid, tuginedes plii, elavhõbeda ja teiste raskemetallide kõrgele afiinsusele valgumolekulide SH-rühmade suhtes, arvamusel, et sellel mehhanismil on mürgistuse tekkes juhtiv roll. Nende rühmade blokeerimine viiakse ellu paljude üksikute organite ja kehasüsteemide füsioloogiliste, biokeemiliste ja funktsionaalsete reaktsioonidega. Doosisõltuvus koordinaatides "mürgise aine tase kehas - ensüümi aktiivsuse vähenemine" seoses konkreetse ensüümsüsteemiga on joonisel fig. 8.3. Toksilise aine Skr1 teatud doosil hakkab vastavate ensüümsüsteemide aktiivsus langema kuni nende täieliku mahasurumiseni. Loomulikult nende süsteemide teatud inhibeerimisega (Skr2-le vastava toksilise toime taseme saavutamine, inimese kahjustamine rakustruktuurid ja nende funktsioonid, mis on seda tüüpi joobeseisundi suhtes kõige tundlikumad (vt joonis 8.3., B). et al. märkis, et kvantitatiivsete muutuste üleminek uude kvalitatiivsesse seisundisse (alternatiivne efekt) vastab joobetunnuste ilmnemisele järgmisel, rohkem kõrge tase organisatsioonid bioloogilised süsteemid. Meie puhul põhjustab astmeline sõltuvus molekulaarsel tasemel Skr2 teatud läviväärtusel alternatiivse efekti kudede ja elundite tasemel. Elundi talitluse kahjustus saavutab toksilise koormuse suurenedes järgmise Skr3 läviväärtuse, mille juures on võimalik organismi surm. Veelgi enam, organismide populatsioonis on teatud kriitiline arv isendeid, millest allpool on selle olemasolu võimatu (vt joonis 8.3., C).

Riis. 8.3. Molekulaarse (A), rakulise koe (B), populatsiooni (C) ja biotsenootilise (D) taseme bioloogiliste süsteemide toksilised mõjud. Skr1, Skr2 , Skr3 , Skr4, vastavad toksilise faktori taseme läviväärtused.

On alust arvata, et see kriitiline olukord vastab teatud protsendile "mõjutatud" isikutest. Astmeline suhe "toksilise teguri tase - mõjutatud üksikisikute arv" on aluseks üleminekuks organismide koosluse järgmise korraldustaseme, biotsenoosi, saatuse alternatiivsele hindamisele.

Vaatamata käsitletud näite lihtsustatud olemusele võime rääkida üldised põhimõtted toksiliste mõjude ilmingud bioloogiliste süsteemide erinevatel tasanditel, määrates seega kindlaks toksikoloogia ja ökotoksikoloogia erinevate valdkondade huvialad, samuti nende metoodilise ühtsuse.

Pärisorganismides on mõjutatud palju süsteeme, millel on teatud toksilise teguri suhtes erinev taluvus. Paljude toksiliste ilmingute esinemine suurendab paratamatult efektiivsete annuste ulatust. Igal järgneval integratsioonitasemel (organismiline, populatsioon, biotsenootiline) on oma spetsiifilised kahjustuste ja selle hüvitamise protsessid.

Järelikult iseloomustab populatsiooni või biotsenoosi kui omavahel seotud indiviidide või nende rühmituste süsteemi juba oma esialgse heterogeensuse tõttu mitmesugused reaktsioonid mis tahes välismõjudele. Tekib omamoodi pärilikult fikseeritud liigisisese varieeruvuse reserv, mis avaldub ühelt poolt üksikute alampopulatsioonirühmade mitmesugustes reaktsioonides toksilisele keskkonnareostusele; teisalt on see tingitud spetsiifilise populatsiooni olemasolust ja biotsenootilistest mehhanismidest, mis kompenseerivad toksilise teguri poolt põhjustatud ebasoodsaid muutusi süsteemi struktuuris ja funktsioonis.

Seoses eelnevaga peaks annuse ja toime sõltuvuse organismiülene olemus võtma arvesse järgmisi asjaolusid:

· Annuse kvantifitseerimine hõlmab toksiliste mõjude mõõtmise arvessevõtmist, mis ei kajasta mitte ainult mürgiste ainete keskmist taset keskkonnaobjektides või -organismides, vaid populatsioonide ja biotsenooside kui heterogeensete objektide eripära, mille elemendid avaldavad mürgist mõju. erineva intensiivsusega. Näiteks võib see olla toksiliste ainete kogusisaldus või voog, mis on jagatud populatsiooni struktuurile või biotsenoosile vastavateks üksikuteks komponentideks.

· Samamoodi peaks mõju hindamine sisaldama mõningaid süsteemi seisukorra terviklikke näitajaid, mis otseselt kontrollivad selle struktuuri ja funktsioonide stabiilsust. Näiteks viljakuse, asustatud pindala, ellujäämise, arvukuse, liigilise mitmekesisuse jms näitajad.

· Toksilise toime hindamisel organismiülese tasandi bioloogilistes süsteemides tuleb lähtuda toksilisuse esmastest ilmingutest molekulaarsel, raku-koe ja organismi tasandil.

· Toksiliste mõjude rakendamisel on vaja arvestada keskkonnategurite suuremat rolli kui teiste süsteemide puhul.

Hoolimata asjaolust, et keskkonnatoksikoloogias kasutusele võetud toksiliste mõjude ja mõjude mõõtmise näitajad on suures osas sarnased hügieenis kasutatavatele (nn epidemioloogilised lähenemisviisid), on sõltuvused, mis peegeldavad näiteks objektide arvu, hävimise intensiivsust. protsessid, biotsenooside produktiivsus jne, mida kohaldatakse ainult keskkonnatoksikoloogias.

Mürgiste ainete sisalduse suurenemine keskkonnas ja eelkõige pinnases põhjustab alati nende ainete kontsentratsiooni suurenemist taime- ja loomaorganismides. Näib, et olukord on äärmiselt lihtne: piisab mürgiste ainete sisalduse teadmisest keskkonnaobjektides, et ennustada nende kogunemist taimestikus, vastavalt nende sisaldusele taimestikus - fütofaagides jne, määrates seeläbi mürgisuse. koormus elustiku üksikutele komponentidele.

Reaalsetes tingimustes mõjutavad neid protsesse aga paljud mehhanismid, mida on raske arvesse võtta. Kõik nende ilmingute mitmekesisus võib jagada kahte mõjutegurite rühma:

· Territooriumi ruumiline mosaiik ja saastetasemete erinevus, mis on määratud tehnogeense mõju spetsiifikast, keskkonna kohalikest pinnase-klimaatiliste ja füüsikalis-keemiliste tingimustega.

Taime- ja loomakoosluste ökoloogia tunnused, sh toiduratsiooni liigilised ja hooajalised eripärad, elupaikade heterogeensus, rändevood jne.

Abiootiliste keskkonnategurite mõju. Vaatleme näiteks keskkonna happesuse mõju teatud toksiliste ainete kogunemisele elustikus. Üks prioriteetsetest saasteainetest atmosfääriõhk- vääveldioksiidi emissioon, mille tagajärjel täheldatakse oksüdeerumist vihmavee pH langust (nn happevihmad). Sellise vihmavee ärajuhtimine läbi mullahorisontide toob kaasa pinnasevee ja veekogude pH languse. Seega on vääveldioksiidi heitkoguste muundamise lõplikuks lüliks veeökosüsteemid, millesse koguneb suurte alade reostus ja seetõttu on mürgised tagajärjed kõige tugevamad. Vee hapestumise tagajärjel jõgedes ja veehoidlates täheldatakse mõjusid, mis ei ole seotud mitte ainult madala pH otsese toksilise mõjuga hüdrobiontidele, vaid ka muude tegurite kaudse mõjuga.

Kuna mürgiste elementide lahustuvad vormid on füsioloogiliselt aktiivsemad, on eriti olulised mõned kaasnevad abiootilised tegurid, sealhulgas sadenemis-, hüdrolüüsi- ja kompleksi moodustumise protsessid, mis lõpuks määravad elementide toksilisuse loodusliku vee elustikule. kehad. Nende tegurite hulka kuuluvad:

toksiliste elementide adsorptsioon raua, mangaani ja paljude muude elementide hõljuvatele osakestele või hüdroksüülidele;

· anioonide olemasolu reservuaarides, mis moodustavad halvasti lahustuvaid anorgaanilisi ühendeid (sulfaadid, fosfaadid, karbonaadid jne), mis on aktiivselt sorbeeritud põhjasetete poolt;

reservuaari vee karedus, soolsus ja pH.

Lisaks puhtkeemilistele vastastikmõjudele võivad mitmete elementide metaboolsete omaduste ja toksilisuse muutused hõlmata muldade ja veekogude mikrobioota. Seega on suure tähtsusega pinnases ja põhjasetetes leiduv bakterite kompleks, mis võib anaeroobsetes ja aeroobsetes tingimustes kaasa aidata mitmete toksiliste elementide keemilise vormi muutumisele ja nendega seotud toksilisuse muutumisele.

Elavhõbe võib olla näiteks: intensiivsed bioloogilise metüülimise protsessid toimuvad kõige intensiivsemalt põhjasetete pinnakihtides. On teada, et nende protsesside intensiivsus on võrdeline vesikeskkonna pH väärtusega. Nendes tingimustes sõltub reservuaari happesusest ka metüül- ja dimetüülelavhõbeda akumuleerumine põhjaloomastikus ja planktonis ning samal ajal ka järgmise troofilise tasemega loomades. Seda illustreerivad hästi andmed ja , mis lõid otsese seose elavhõbeda kogunemise vahel ahvena lihastesse, olenevalt Loode-Venemaa järvede vee pH-st (joonis 8.4.).

Seega on reaalsetes looduslikes ökosüsteemides mistahes saasteained kompleksse komponentide segu allikaks, mille bioloogilist akumuleerumist elustikus ja nende toksilisust ei ole alati võimalik ette näha. .

Riis. 8.4. Elavhõbeda sisalduse sõltuvus ahvena lihastes vee pH väärtusest reservuaarides [, 1996].

Dieetide roll . Kuna mürgiste ainete sisalduse ja keemilise vormi sõltuvus ülaltoodud looduskeskkonna parameetritest muudab selle raskeks otsene määratlus mürgiste mõjude mõõtmised ainult selle saastatuse astme järgi, siis on vastuvõetavam hinnata doosi elustiku komponentidesse sattuvate mürgiste ainete taseme järgi.

Maapealsete biotsenooside korral on mürgistel ainetel kaks võimalikku viisi elusobjektideni jõudmiseks. Esiteks on see mürgiste ainete otsene omastamine õhu kaudu taimede, kopsude või elundite kaudu, mis neid loomadel asendavad. Veeökosüsteemides on see saasteainete otsene sissevõtmine veest, näiteks veeorganismide poolt selle filtreerimise tõttu.

Teine viis on seotud mürgiste ainete esialgse kogunemisega pinnasesse (taimede puhul), taimestikus (fütofaagiliste loomade puhul) ja loomades (kiskjate puhul). Võib näidata, et otsene sisenemistee on oluliselt halvem kui mürgiste ühendite toiduga tarbimine mullast taimedesse ja sealt edasi. toiduahelad. Kõik see määrab toiduratsioonide koostise erilise rolli mürgiste ainete kogunemisel. Tuleb märkida, et looduslikes tingimustes on selline olukord praktiliselt võimatu, kus toimub ainult ühe toksilise teguri mõju. Sagedamini on probleem mitme mürgise aine koostoimes. Toksikoloogia soovituste kohaselt on efektiivsete kontsentratsioonide liitmine lubatud ning summaarne toksiline koormus määratakse loomade seedetraktis leiduvate toksiliste ainete kontsentratsioonide summeerimisel, mis on seotud vastavate kontsentratsioonidega loomadel taustal.

Seedetrakti sisu kasutamine mürgikoormuse taseme hindamiseks on põhjendatud ka seetõttu, et elupaika iseloomustab reeglina reostusmosaiik. Sel juhul annab toksiliste ainete sisaldus laia toitumisalaga loomade toidus mingi tervikliku hinnangu populatsiooni toksilise koormuse kohta.

Toitumise roll toksiliste mõjude hindamisel on eriti oluline, kui võrrelda samas piirkonnas elavaid eri liiki loomi. Väikestel imetajatel erinevad pliisisaldused erinevate liikide loomade skeletis 4-5 korda. Vastavalt kaadmiumi sisaldusele maksas - vastavalt 50 korda (joon. 8.5.).

Rõhutades keskkonnategurite rolli mürgikoormuse kujunemisel, märgime ka õõnespesitsevate lindude organismides selgelt avalduvat toksiliste elementide omastamise liigispetsiifilisust. Ühes raskmetallidega saastunud biotoobis koos elades on viimaste sisaldus linnu-kärbsenäpi toidus 1,4-3,0 korda suurem kui rasvatihasel ning kogukoormus tekib plii, tsingi, kaadmiumi kõrgenenud tasemest. ja vask toidus , ületas taustaterritooriumide oma kõigi liikide puhul vastavalt 10 ja 3,8 korda. See asjaolu tuleneb ka liigi ökoloogilistest iseärasustest ning on tingitud üsna väikestest erinevustest toitumise ja toidukogumiskohtade eripäras. Kui tihane kogub toitu puude võra (peamise osa toidust moodustavad liblikõielised röövikud), siis kärbsenäpp on mitmekülgsem, tema toidukoostis on väga mitmekesine ja sõltub sageli biotoobi olemusest. Toidus on mardikad ja kahevõrud, kelle hulgas on palju sekundaarseid tarbijaid.

Iseloomulik on, et toiduratsiooni eripärast tulenevad liigierinevused mürgiste elementide akumuleeritud tasemetes on seda olulisemad, mida suurem on looduskeskkonna üldine saastatus.

Väikeste imetajate tüübid

I - puuhiir; II - põldhiir; III - hallhiired; IV - punaselg-hiir; V - pankrott; VI - näkk.

Looduse ruumilise ja ökoloogilis-funktsionaalse heterogeensuse rollsüsteemid. Kõige olulisem punkt, mis määrab mürgiste ainete kogunemise taseme elemendid elustiku komponentide kaupa – terry ruumiline heterogeensus torii. Reaalsetes tingimustes avaldavad keskkonna- ja kliimategurid oma katkevust paljudel ajalis-ruumilistel skaalal ning moodustavad looduslike populatsioonide elupaigast teatud ökoloogilise mosaiigi, määrates seeläbi nende struktuuri. Selle looduskeskkonna loodusliku mosaiigi katteks on õhuvoolude ebatasasusest, maastiku iseärasustest ja muudest territooriumi geograafilistest parameetritest tingitud saasteväljade heterogeensus. Seega on bioloogiliste objektide toksiliste ainete sisalduse erinevused ja seega ka need saasteainete vood, mis sisalduvad biotsenoosides läbi eraldi ruumiliste organismide rühmituste üldises aineringes, looduslike ja tehnogeensete tegurite koosmõju. .

Territooriumi toksilise lagunemise probleemis on võimalus ruumiline liikumine bioloogilised objektid. See viitab võimalusele säilitada "mõjutatud" populatsioone ja biogeotsenoose, täiendades neid pidevalt puhtamate või täiesti saastamata piirkondade taimede ja loomadega.

Samal ajal piirab fütotsenooside täitumist seemnete või vegetatiivsete võrsete ruumilise hajumise võimalus. Loomapopulatsioonid on reeglina ruumiliselt liikuvamad, isendite pidev sissevool puhastelt aladelt võib saastunud alade populatsiooni oluliselt "lahjendada". Seega võib toksiliste ainete sisaldusega loomaorganismides määratav toksilise mõju mõõt sõltuda mitte ainult ala otsesest saastumisest, vaid ka puhtamate elupaikade olemasolust läheduses, kust on võimalik loomade pidev rändel sissevool.

Nagu eespool märgitud, integreerib laia toitumisalaga loomade toksiline koormus ja nende rändel liikumine teatud määral toksilise keskkonnareostuse ruumilist heterogeensust. Toitumise maht ja koostis ei iseloomusta aga mitte ainult elupaika, vaid peegeldavad ka üksikute populatsioonide ja organismide alampopulatsioonirühmade energiavajadust. Viimane asjaolu määrab sageli kogunenud mürgiste ainete taseme erinevuse teatud tüübid ja populatsioonisisesed rühmad.

Paljud andmed näitavad vanuse tunnused mürgiste ainete kogunemine. Seega täheldati väikeste imetajate puhul ületalvinud, vanimatel loomadel piirnorme; madalamad tasemed on suguküpsetel ja ebaküpsetel aastastel lastel.

Tähistage soolised erinevused mürgiste ainete kogunemisel. Kõige sagedamini on meestel kõrgem tase. See võib olla tingitud vajadusest omada suuremat energiapotentsiaali, mis tuleneb nende rollist rahvastiku aktiivse hierarhilise struktuuri säilitamisel. Need ja muud looduslikes tingimustes elavate isaste ja emaste ökoloogia tunnused (loomade igapäevane aktiivsus, üksikute kasvukohtade suurus, sigimises osalemine jne) on ilmselt taandatavad loomade energiakuludeks ja sellest tulenevalt. , tarbitud toidu kogusele ja sellega kaasnevatele mürgistele ainetele.

Olgu veel kord märgitud üks oluline seaduspärasus, mille järgi loomade maksimaalne diferentseerumine (liik, vanus, sugu) nende poolt mürgiste ainete akumuleerumise osas avaldub kõige suuremal määral keskkonna saastatuse suurenedes.

Ülaltoodud faktid näitavad seda toksiliste ainete tase elustiku komponentide poolt akumuleeritud elemendid sõltuvad mitte ainult tehnogeensete heitkoguste tasemel (see on ilmne), aga ka suurel määral mida kontrollivad mitmed välised tegurid. keskkond, aga ka kõige olulisemad populatsioonisisesed protsessid. Looduslikke süsteeme saastavad toksilised ained lülitatakse bioloogilisse tsüklisse tänu taime- ja loomapopulatsioonide elutegevusele. Samal ajal muudavad populatsioonid, mis on omavahel seotud heterogeensete indiviidrühmade süsteemid, neid voogusid vastavalt oma ökoloogilisele ja funktsionaalsele spetsiifilisusele, määrates seeläbi toksiliste ainete kogunenud tasemete heterogeensuse ja kokkupuutele reageerimise.

Loomulikult ei saa toksilise toime mõõtu, mida peetakse doosiks (toksikoloogias on see keha koormus), iseloomustada mõne elustiku toksiliste ainete sisalduse keskmiste väärtustega. Selline meede peaks ühelt poolt peegeldama üksikute organismide ainevahetusprotsesside varieeruvust, mis põhjustab nende poolt homogeensetes rühmades kogunenud toksiliste ainete taseme varieeruvust, ja teisest küljest arvesse võtma alampopulatsiooni heterogeensust. rühmad selle näitaja poolest.

Nagu populatsioonitasandi süsteemide ökotoksikoloogiline reaktsioon Vaatleme otseste toksiliste mõjude ning populatsioonimehhanismide ja looduskeskkonna poolt vahendatud (modifitseeritud) mõjusid.

Otsene toksiline toime. On ilmne, et mürgiste ainete kuhjumisest imetajaorganismides ja toksikoloogia raames üksikasjalikult käsitletud kahjustuste tunnused peaksid ilmnema mitte ainult looduslikest populatsioonidest pärit imetajatel, vaid teatud spetsiifilisusega ka teistel elustiku objektidel. Enamasti saab selliseid otsese toksilise toime mõju eristada bioloogiliste süsteemide funktsioneerimise molekulaarsel ja raku-koe tasemel. See on tingitud asjaolust, et võimsate endogeensete homöostaatiliste mehhanismide olemasolul mõjutavad elutingimuste muutumine suborganismi näitajaid kõige vähem. Samuti on oluline, et praegu on selliste kõrvalekallete diagnoosimiseks hästi välja töötatud kvantitatiivsed meetodid.

Üks selgemaid otsese mürgise mõju indikaatoreid on biokeemilised muutused, mis on kõige spetsiifilisemad konkreetsete toksiliste ainete mõjule. Toksikoloogiast on teada, et paljude ksenobiootikumide sattumine soojavereliste loomade organismi stimuleerib reaktiivsete hapnikuliikide teket. Nende radikaalide inaktiveerimise molekulaarsete mehhanismide rikkumise või ülekoormuse korral on võimalik kiirendada vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesse ja lipiidide peroksüdatsiooniproduktide akumuleerumist. Nende protsesside blokeerimine toimub endogeensete antioksüdantide – vitamiinide A ja E tõttu. Lipiidide peroksüdatsiooniproduktide kuhjumine soojavereliste loomade poolt toksilise keskkonnareostuse tingimustes on seotud endogeensete kaitsjate ressursside ammendumisega. Selle tagajärjeks on ksenobiootilise metabolismi biomembraanide ja ensümaatiliste süsteemide struktuuri rikkumine, s.o. mürgistusnähtude ilmnemine. Kõige selgemalt saab biokeemilisi häireid diagnoosida loomadel, kes elavad pidevalt toksilise kokkupuute tingimustes.

Näiteks on näidatud, et saastunud piirkondades asuvate tihaste tibude maksas on lipiidide peroksüdatsiooni intensiivsus peaaegu kaks korda kõrgem kui puhastel aladel. Sarnane pilt on ka kärbsenäpil. Märgitud tasemed korreleeruvad hästi plii, tsingi ja vase akumuleerumisega tibude luustikus. Sama liigi puhul täheldati saastunud aladel olevate tibude maksas vitamiinide E ja A taseme olulist, peaaegu kahekordset langust. Viimased näitajad on korrelatsioonis ka raskmetallide sisaldusega organismides.

Otseste toksiliste mõjude selliste mõjude hindamisel tuleb silmas pidada, et käsitletud näitajad on registreeritud looduslikes tingimustes elavatel organismidel. See tähendab, et üksikud isikud, kellel on maksimaalselt avalduvad joobetunnused ja kes sel põhjusel ei vasta rangetele keskkonnanõuetele, saab populatsioonist välja arvata.

Kuid igal juhul toimib looduskeskkond omamoodi filtrina, mis neid näitajaid korrigeerib. Seetõttu ei ole erinevalt laboratoorsetest katsetest looduslikes tingimustes, võrdse mürgikoormuse korral, mis on määratud mürgiste ainete sisalduse järgi keskkonnaobjektides, sageli võimalik diagnoosida loomadel spetsiifiliste otseste mürgistusnähtude esinemist.

Toome veel ühe näite, mis illustreerib öeldut. On teada, et enamik looduskeskkonna saasteaineid põhjustab loomadel selgelt väljendunud perifeerse ja kesknärvisüsteemi kahjustuse tunnuseid. Neurotoksilisi ilminguid täheldatakse reeglina madalal kokkupuutel, mis eelneb muudele kliinilistele tunnustele. Teatud sel juhul avalduvad neuropsüühilised nihked, mis väljenduvad muutustes reaktsioonikiiruses välisele stiimulile ja loomade käitumises, ei vii mitte ainult looma zoosotsiaalse staatuse muutumiseni, vaid ka ebapiisav reaktsioon loomad ohtu. Seda näidati hirvehamstrite puhul, kui dieldriiniga mürgitatud loomad vähendasid järsult reaktsiooni kiskja ilmuvale varjule. Ainuüksi sel põhjusel tuleks sellised loomad populatsioonist valdavalt elimineerida.

Vaatamata nendel juhtudel ilmselgele mürgiste mõjude otsesele põhjustamisele saasteainete sattumisel loomorganismidesse, ei saa käsitletud näitajaid pidada superorganismi taseme mõjudeks, st rangelt võttes ökotoksikoloogilisteks mõjudeks. Pigem teistmoodi. Süsteemi ökotoksikoloogilise reaktsiooni määravad mitte niivõrd biokeemiliste või muude kõrvalekallete raskusaste, vaid nende põhjustatud muutused populatsiooni struktuuris, mis on tingitud näiteks organismirühmade arvu vähenemisest kõige enam. tundlik toksiliste ainete suhtes.

Looduskeskkonna roll ökotoksikoloogilise toime realiseerimisel. Käsitletava probleemi puhul on oluline, et looduslikud populatsioonid ei ole evolutsioonilisedvalmis reageerima keskkonna keemilisele reostusele. See tähendab, et selliste süsteemide reaktsioon mürgisele koormusele ei ületa nende "traditsioonilist" reaktsiooni, mis on tüüpiline supraorganismitasandi süsteemidele, nende tavapäraste looduslike, kliima- ja muude keskkonnatingimuste muutustele.

Populatsiooni reaktsioonina mürgisele koormusele võib käsitleda mitmeid üldisi populatsiooni tunnuseid: morfoloogilised näitajad (välis- ja sisemus, organomeetrilised indeksid jne), tootlikkuse ja arvukuse näitajad, soo- ja vanuseline struktuur jne. Nende ja teiste ökotoksikoloogilise mõju näitajate olulisuse tõttu on populatsiooni elujõulisuse määravad sigimisprotsessid, mis võimaldavad viimastel säilitada oma arvukust keemiliselt saastunud keskkonnas.

See kõige olulisem populatsiooniprotsess koosneb mitmest järjestikusest etapist ja etapist. Raskmetallidega intensiivse keskkonnareostuse piirkondades asuvate väikeimetajate populatsioonide seisundi analüüsimisel märgiti: 1) oogenees, mille käigus moodustuvad emasloomade munasarjades esmastest munarakkudest küpsed munad; 2) sünnieelne periood (embrügenees); 3) sünnijärgne periood, sealhulgas loomade areng sünnist puberteedieani ja sigimises osalemine.

Selgus, et maksimaalsed kaod (95%), mis on taustal ja saastatud aladel ühesugused, tekivad oogeneesi käigus. Kõige vastupidavamaks osutusid embrüogeneesi etapid, mille puhul reproduktiivkaotus ei ületanud 20%. Sünnitusjärgse arengu staadiume iseloomustavad ka suured kaod, mis ulatuvad saastunud aladel 55% -ni ja taustapiirkonnas 20% -ni. Reproduktiivkaotuste võrdlus näitab, et toksilise faktori roll sugurakkude moodustumise ja emakasisese arengu etappides on nõrgalt väljendunud, mis viitab saasteainete toksilise toime ebaolulistele ilmingutele emaste organismides. Suurim mõju oli sünnijärgsel perioodil, mis hõlmab indiviidide arengut sünnist puberteedieani ja sigimises osalemist. Sel perioodil on mürgisuse ilming otseselt seotud elupaiga kvaliteediga.

Rändeprotsesside roll. Eespool käsitletud toksiliste tegurite mõju sigimisprotsessi üksikute etappide näitajatele ei määra veel üheselt populatsiooni saatust ja selle jätkusuutlikku olemasolu. Otsustava tähtsusega on oskus numbreid hoida. Paljud autorid rõhutavad, et loomade rändel on populatsioonide suuruse säilitamisel oluline funktsioon. Samas märgitakse, et väikeimetajate rändeprotsesside roll ja intensiivsus on eriti kõrgendatud nii loodusliku kui ka inimtekkelise päritoluga pessimaalsetes elupaikades. Pangahiirte püügikõverate analüüsi põhjal näidati, et toksilise koormuse gradiendis on keskkonna kvaliteedi muutudes täheldatav istuv- ja rändloomade arvukuse pidev muutus. Samas kasvas loomulikult ka paiksete isendite arvukus keskkonna ja elupaiga kvaliteedi taastudes, saavutades maksimumi madala mürgikoormusega aladel ja selle taustal. Kõige selgemalt suurenes mürgikoormuse kasvades migrantide osatähtsus väikeimetajate populatsioonis.

Mürgiste emissioonide allika lähedal asuvate tugevalt lagunenud elupaikade tingimustes on istuvate isendite stabiilsete asulate loomine keeruline, mis viitab elupaiga äärmisele ebasoodsusele selle liigi jaoks ja loomade täieliku eksisteerimise võimatusele. eluring. Kaldahiirte populatsiooni esindavad nendes tingimustes peamiselt rändavad isendid naabruses asuvatest soodsamatest elupaikadest, mis asuvad saasteallikast kaugemal.

Matemaatilised modelleerimismeetodid on näidanud, et otseste toksiliste kahjustuste piirkond, kus väikeimetajate populatsioon järsult väheneb või kaob täielikult, sõltub konkreetsetest tingimustest. Kui intensiivne toksiline reostus katab kõige soodsamad elupaigad ja külgnevad territooriumid ei taga rändajate tõttu loomapopulatsiooni taastootmist halvasti, siis võib mõjutatud ala kokku oluliselt ületada intensiivse reostuse ala (joonis 8.6.I).

Võimalik on ka vastupidine variant, kui külgnevate territooriumide ohtrate, mürgistest mõjutustest puutumata ja elamiskõlblike loomade olemasolu suudab hoida oma arvukust piisavalt kõrgel tasemel, piirates rändeliikumisest tingitud toksiliste kahjustuste tsooni (joonis 8.6.II). .

hea" biogeocenoos, saab lähtepunktiks ökosüsteemi reaktsiooni uurimisel toksilisele mõjule olla orgaanilise aine varude ja akumuleerumise dünaamika uurimine. Looduslikes fütotsenoosides on selleks võimalik hinnata maapealset ja maa-alust fütomassi, varusid. taimse päritoluga surnud orgaaniline aine, puittaimestiku hooajaline või aastane juurdekasv, aastane allapanu Lisaks on meetodid, mis iseloomustavad otseselt taimkatte produktiivsust, hävimisprotsesside kiirust jne. Kokku kogutuna võimaldavad need näitajad järeldada et aine ja energia akumuleerumisprotsessid oleksid tasakaalus nende tarbimisega, et hinnata, kas see süsteem on teiste suhtes "doonor" või "vastuvõtja", st kas see täidab oma ülesandeid suuremas ulatuses looduslike süsteemide suhtes. See on oluline, kuna vaadeldava loodusliku kompleksi ruumilise skaala valikul on oluline roll ökosüsteemi seisundi hindamisel. Teisisõnu, riigi näitajad võivad kohalikul tasandil olla "halvad", kuid ruumilised suhted suudavad seda kõrvalekallet teatud määral kompenseerida suurema mastaabiga looduslike komplekside tasandil.

Teine näitajate rühm on seotud looduslike ökosüsteemide bioloogilise mitmekesisusega. Vastavalt Ashby vajaliku mitmekesisuse seadusele on süsteemil kõrge stabiilsus väliste ja sisemiste häirete blokeerimiseks ainult siis, kui sellel on piisav sisemine mitmekesisus. Seetõttu võib bioloogilise mitmekesisuse näitajaid käsitleda ökosüsteemi seisundi hinnanguna.

Selliste bioloogilise mitmekesisuse näitajate hulgas on koosluste liigiline koosseis. Inimeste sissetungiga looduslikesse ökosüsteemidesse, sealhulgas nende mürgistesse reostustesse, kaasneb osade kõige vähem vastupidavate liikide kadumine ning nende asendumine vastupidavamate liikide ja vormidega toob kaasa domineerivate liikide muutumise ja koosluste struktuuri muutumise.

Toome näitena väljaande, mis analüüsib populatsiooni dünaamikat ja mulla mikrofloora liigilist mitmekesisust Tšernobõli tuumaelektrijaama piirkonnas. Sõnumi andmed on haruldane juhtum looduslike biogeotsenooside kvaliteedi taastamiseks, mille määravad kindlaks bioloogilise mitmekesisuse näitajad. Tehti kindlaks, et mikrolülijalgsete koguarv taastus 2-3 aastat pärast õnnetust sügavuti elavate väikeste mullaorganismide tõttu, nende elurikkus ulatus 5 aastaga vaid 50%-ni tõrjest ning alates 1993. aastast taastati pinnase elurikkus. algasid eluruumid. Liikide arv kõigis mullahorisontides ulatub praegu 75-80ni % kontrolli alt.

On hästi teada, et haripunktikooslusi iseloomustab suurim tasakaal orgaanilise aine tootmis- ja hävitamisprotsesside vahel. Sellega seoses rõhutame, et uut tüüpi organismide tekkimine viitab selgelt muutustele nendes protsessides. Liigilise mitmekesisuse suurenemine kulminatsioonikooslustes ja veelgi enam selle vähenemine ei ole looduslike süsteemide stabiilsusele soodne, vaid tähendab struktuuriliste ümberkorralduste ja stabiilsuse kadumise algust. Need näitajad peegeldavad otseselt looduslike süsteemide degradeerumist, elupaikade muutumist ja sellega kaasnevat uute liikide esilekerkimist koos üldise loomapopulatsioonide arvukuse vähenemisega.

Looduslike ökosüsteemide seisundi diagnoosimise märgatav keerukus ja ebaselgus ei välista vajadust kehtestada teatud ühtne lähenemine, mis võimaldab territooriumi klassifitseerida ökoloogilise häda astme järgi. Praeguses etapis lahendatakse seda ülesannet Vene Föderatsiooni keskkonnakaitseseaduse raames, mille kohaselt kehtestatakse territooriumi järgmine gradatsioon vastavalt selle rikkumise astmele.

Vene Föderatsiooni territooriumi alad, kus "majandus- ja muu tegevuse tulemusena toimuvad looduskeskkonnas stabiilsed negatiivsed muutused, mis ohustavad elanikkonna tervist, looduslike ökoloogiliste süsteemide seisundit, taimede ja loomade geneetilisi fonde". deklareeritakse keskkonnaavarii tsoonid (artikkel 58).

Vene Föderatsiooni territooriumi alad, kus majandustegevuse tulemusena toimusid "looduskeskkonnas sügavad pöördumatud muutused, mille tagajärjeks on elanikkonna tervise oluline halvenemine, loodusliku tasakaalu rikkumine, ökoloogiliste süsteemide hävimine, degradeerumine taimestikust ja loomastikust” on ökoloogilise katastroofi tsoonid (Art. 59).

1992. aastal kiitis Vene Föderatsiooni keskkonnakaitse ja loodusvarade ministeerium seaduse rakendamiseks heaks territooriumide ökoloogilise olukorra hindamise kriteeriumid keskkonnaavarii ja ökoloogilise katastroofi tsoonide kindlaksmääramiseks, mille kohaselt hävitatakse mitu etappi. looduslikest ökosüsteemidest.

Ökoloogilised ohutsoonid hõlmama territooriume, mille bioloogiline tootlikkus ja ökosüsteemi stabiilsus on märgatavalt vähenenud, säilitades samal ajal võimaluse taastada nende looduslik seisund. Sellistel maadel on oodata nende majandusliku kasutuse loomulikku vähenemist ja kavandatakse nende pinnaparandust. Selliste osaliselt häiritud territooriumide osakaal ei tohiks ületada 5-20% kogupindalast. Pange tähele, et isegi normaalsetes tingimustes, st stabiilsetes ökosüsteemides, millel puudub ilmselge antropogeenne mõju, võib häiritud maade suhteline pindala ulatuda 5-ni. %. Mõnikord saab looduslike ökosüsteemide degradatsiooni astet määrata vaadeldava territooriumi inimtekkelise transformatsiooni kiiruse põhjal. Ökosüsteeme võib pidada stabiilseks, kui aastas ei muudeta üle 0,5% nende pindalast. Ökoloogilise ohu tsooni iseloomustab transformatsioonimäär 1-2% pindalast aastas.

Ökoloogilised kriisipiirkonnad (ökoloogiline hädaolukord) hõlmavad territooriume, mille bioloogiline tootlikkus on tugevalt langenud ja stabiilsus kaob, ökosüsteemi häireid on raske taastada, mis viitab nende valikulisele majanduslikule kasutamisele ja nõuavad nende seisundi põhjalikku parandamist. Sellised alad võivad ulatuda 20-50% kogu ökoloogilise kriisi pindalast ja inimtekkeliste muutuste määr on 2-3% aastas.

Ökoloogilise katastroofi tsoonid (keskkonnakatastroof) hõlmavad territooriume, kus tootlikkus on täielikult kadunud, praktiliselt korvamatud häiringud, mis välistavad need territooriumid täielikult majanduslikust kasutusest ja nõuavad radikaalset parandamist (näiteks pinnasekatte asendamist). Häiritud maade osakaal ületab sel juhul 50% ökoloogilise katastroofi tsooni kogupindalast. Inimtekkelise transformatsiooni määr sellistes tsoonides ulatub 4% või rohkem pindalast aastas.

Tuleb märkida, et hinnangud territooriumi ökoloogilisele häiringule on tinglikud, lõpliku hinnangu kahjustuse astmele saavad anda vaid eksperdid, kes võtavad arvesse kõiki territooriumi iseärasusi, mida võib käsitleda üksikute looduslike kompleksidena. , jõgede valgalad, traktid ja ainult mõnel juhul halduspiirkonnad. Mõnede hinnangute kohaselt moodustavad ökoloogilise katastroofi tsoonid Venemaal 1–16% kogu territooriumist.

Pange tähele, et kehtestatud territooriumi pingerida tuleks käsitleda kui pealesunnitud kompromissi majanduse hetkeseisu ja ratsionaalse loodusmajanduse objektiivsete nõuete vahel.

Andes üldise hinnangu biogeotsenootilise astme süsteemide ökoloogilise toksikoloogia probleemide olukorrale, märgime nende ebapiisavat kaasaegset arengut. Selle põhjuseks on mitmed objektiivsed asjaolud: ökoloogiliste süsteemide struktuurse, funktsionaalse ja dünaamilise korralduse suur keerukus. Nende reaktsioonide mittelineaarsus mürgistele mõjudele ei võimalda reeglina kvantitatiivselt ennustada nende reaktsiooni ega vigastuste mõju. Selliste süsteemide olekut iseloomustavate näitajate suur varieeruvus, mille ei määra mitte ainult nende kõikumiste juhuslikkus, vaid ka süsteemide struktuur. "Mälu" olemasolu ökoloogilistes süsteemides: süsteemi käitumine sõltub selle ajaloost, nii et mõjule reageerimise ennustamiseks ei piisa selle seisundi teadmisest. Sel hetkel aja jooksul, on vaja arvestada konkreetsete ökosüsteemide evolutsiooniprotsessi mustreid ja vastavaid suktsessioonietappe.

Kõik eelnev raskendab ja muudab võimatuks süsteemide reaktsiooni biotsenootilisel tasemel vormistamise doosi-mõju seose vormis. Toksiliste mõjudega ökoloogiliste süsteemide elujõulisuse, stabiilsuse ja reservvõimekuse hindamine praeguses etapis on võimalik ainult kogemuste ja üldiste teaduslike, sealhulgas intuitiivsete ideede põhjal.

Rühma kuuluvate ainete mürgisus sõltub nende keemilisest koostisest, organismi mõjutavatest kogustest, sisenemisteest, toimemehhanismidest ja kestusest, keskkonnatingimustest, tundlikkusest, organismi algseisundist ja paljudest muudest teguritest.

Toksilisuse tüübid

Eraldage ainete äge ja krooniline toksilisus, määrates nii nende mõju organismile ja ohu inimesele. Taimekaitses kasutatakse neid peamiselt ägeda mürgisusega, mis annab kiire mõju kahjulike organismide vastu. Erijuhtudel, kui suurte koguste kasutamine ohustab kasulikke organisme ja inimesi, kasutatakse nende kroonilist toksilisust, viies peibutussöötadesse väikeses koguses toksilisi aineid ja uuendades neid söötasid iga päev nädala jooksul (näiteks vere antikoagulandid -).

Toksilisust mõjutavad tegurid

Erinevate organismide puhul on mürgisuse mõõdupuuks doos – mürgise aine kogus objekti mõõtühiku kohta, mis põhjustab teatud mõju. Seda väljendatakse massiühikutes töödeldud objekti massiühiku (µg/g, mg/kg), mahu (kontsentratsioon µg/ml, mg/l) või objekti kohta (µg/indiviidi kohta). Konkreetse aine mürgisuse hindamisel võetakse alati arvesse elusolendite arengu üldist bioloogilist seaduspära: liigi elujõulisuse määrab tema populatsiooni heterogeensuse määr. Sellest lähtuvalt toimub hindamine teatud arvu organisme kasutades ja mingi keskmise näitaja järgi. Kõige sagedamini kasutatav annus on 50% efekt (mõne elutähtsa protsessi pärssimine) või 50% eksperimentaalsete organismide surm. Esimesel juhul nimetatakse sellist annust ED 50 efektiivseks annuseks, teisel juhul surmavaks ehk SD 50 või 50. Neid näitajaid kasutatakse ka populatsiooni vastupanuvõime määramiseks teatud tüüpi organismide suhtes ja toime selektiivsuse määramiseks.

Kaasaegsete ideede kohaselt mürkide kohta peab iga keemiline aine pärast kehasse sisenemist suhtlema teatud keemilise retseptoriga, mis vastutab elutähtsa biokeemilise reaktsiooni läbimise eest. Sellist retseptorit nimetatakse "toimekohaks". Aine mürgisus organismile sõltub sellest, kui palju mürki on toimekohta jõudnud, kui palju ja kui kaua biokeemiline reaktsioon on blokeeritud ning sellest, milline on selle reaktsiooni tähtsus organismi elutegevusele. Sel põhjusel põhjustab toksilisuse muutuse iga tegur, mis mõjutab aine kehasse sisenemise protsesse, selle "käitumist" selles ja interaktsiooni retseptoriga.

Samuti sõltub aine mürgisus elusorganismile mürgise aine annusest ja kokkupuute kestusest. Teatud vahemikus suureneb doosi ja kokkupuute suurenemisega toime proportsionaalselt.

Kokkupuute kestus sõltub kõige suuremal määral keemilisest, termilisest stabiilsusest ja fotostabiilsusest, samuti aine lenduvusest. Keemiliselt vastupidavad ja vähelenduvad ained püsivad taimedel ja pinnases pikka aega. Sünteetiliste püretroidide efektiivsuse ja toime kestuse määrab suuresti nende fotostabiilsus.

Keskkonnatingimustest avaldavad toksilisusele suurimat mõju temperatuuri. Selle mõjul on võimalik muuta nii aine enda aktiivsust kui ka organismi reaktsiooni. Temperatuuri tõustes suurenevad töödeldud pinna kaod, kuid selle toksilisus võib samaaegselt suureneda näiteks mürgisemate ainete tekkega (tiooni isomeeride üleminek tiooli isomeerideks). Samal ajal muutub organism optimaalse temperatuuri tingimustes metaboolsete protsesside suurenemise tõttu tundlikumaks mürgise aine suhtes.

Kõik mulla tegurid, mis mõjutavad mulla säilimist, mõjutavad ravimite toksilisust. Orgaanilise aine ja mudaosakeste sisalduse suurenemisega mullas suureneb sorptsioon mullakompleksi poolt järsult. Selle tulemusena väheneb aine kogus mullalahuses, väheneb selle efektiivsus ja sellest tulenevalt tuleb suurendada kulunormi.

Mürgi mürgisus sõltub ka ainete aktiivse või passiivse difusiooni kiirusest läbi erinevate kudede. Mida suurem on läbitungimiskiirus, seda suurem on ühendi toksilisus, kuna selle ja sadestumise võimalused vähenevad. Paljudel organismidel on ka sisemised struktuursed barjäärid, mis takistavad mürgiste ainete tungimist elutähtsatesse keskustesse.

Toimekohta tunginud mürgi mürgisus sõltub toksiini molekuli ja retseptori molekuli sarnasusastmest. Molekulide sellise sarnasuse vajadust kinnitab asjaolu, et paljude ainete mürgisus sõltub molekuli struktuurist ja aatomite ruumilisest paigutusest. Sünteetiliste püretroidide insektitsiidne toime sõltub aktiivsete stereoisomeeride hulgast preparaadis. Sellist sõltuvust täheldati triasoolide rühma kuuluvate fungitsiidide (metalaksüül), arüüloksüfenoksüpropioonhappe y-derivaatide jne puhul.

Toksilisuse näitajad

Nagu juba mainitud, on kahjulike organismide mürgisuse universaalne mõõde mürgise aine doos - ravimi kogus, mis põhjustab teatud mõju. Tavaliselt väljendatakse seda massiühikutes kahjuliku organismi massiühiku suhtes (milligrammides kilogrammi kohta).

Toksilisuse indikaatorid on tähistatud tähtedega, mis näitavad mõju ulatust:

• DM (surmav annus) = (

Patoloogiline(kreeka keelest patos - valu, haigus) nimetatakse seisundit, mis tekib kahjuliku aine (mürgi) koosmõjul organismiga joove või mürgistus.

Mürgistus (toksikoos)- patoloogiline seisund, mis on seotud keemilise homöostaasi rikkumisega, mis on tingitud keha erinevate biokeemiliste struktuuride koostoimest eksogeense või endogeense (keha sees moodustunud) mürgiste ainetega.

Mõiste "mürgitus" viitab kogu toksikoosi arenguprotsessile alates selle esimestest sümptomitest kuni haiguse täieliku kliinilise pildini, mille sisaldus sõltub peamiste toksilisuse retseptorite füsioloogilisest rollist, st teatud biokeemilistest struktuuridest, millega see toime avaldub. toksiline aine (mürk) suhtleb selektiivselt.

Vastavalt Venemaal vastuvõetud terminoloogiale nimetatakse ksenobiootikumide põhjustatud eksogeenseid mürgistusi tavaliselt mürgistuseks, erinevalt endogeensetest mürgistustest, mis on seotud tema enda metabolismi toksiliste ainete kogunemisega kehasse (autointoksikatsioon).

Toksilisus - aine omadus, mis põhjustab biokeemiliste protsesside ja keha füsioloogiliste funktsioonide rikkumist.

Toksilisust iseloomustab aine kogus, mis põhjustab kahjustavat toimet, ning mürgise toime olemus inimese või looma organismile. Toksilise toime olemus tähendab:

• 1. Toksilise toime mehhanism.
• 2. Patofüsioloogiliste protsesside olemus ja kahjustuse peamised sümptomid, mis tekkisid pärast biosihtmärgi lüüasaamist.
• 3. Toksilise toime arengu dünaamika ajas.
• 4. Aine toksilise toime muud aspektid organismile.

Toksilise annuse mõistet on kolm:

• 1. Terapeutiline terapeutiline annus - spetsiifilist ravitoimet tekitava aine annus.
• 2. Mürgine annus - aine annus, mis põhjustab kehas patoloogilisi muutusi, mis ei too kaasa surma.
• 3. Surmav (surmav) annus - aine annus, mis põhjustab organismi surma.

Toksilisust iseloomustab aine annus, mis põhjustab teatud mürgistuse. Kui massiinimene G(kg) hingab sisse õhku, mille C (mg / l) kontsentratsioonis on aja jooksul kahjulik aine (mürk) t(min) hingamise intensiivsuse juures V(l / min), seejärel kahjuliku aine eriline neeldunud doos (organismi sattunud kahjuliku aine kogus), Dya(mg/kg), on võrdne

Saksa keemik F. Gaber tegi ettepaneku seda väljendit lihtsustada. Ta tegi eelduse, et inimeste või teatud loomaliigi puhul, kes on samades tingimustes, on suhe V/G pidevalt, seega saab selle aine sissehingamise toksilisuse iseloomustamisel välistada ja saada väljendi T = Ct(mgh min/l).

Töö Ct Haber nimetas toksilisuse indikaatorit (koefitsienti) ja võttis selle konstantseks väärtuseks (vt ptk 3.7).

Sissehingatava mürgituse korral annus D = ct, kus C on auru või aerosooli kontsentratsioon mg/m3, t- sissehingamise aeg min.

Kui see mõjutab teisi teid (seedetrakti kaudu, naha kaudu, intravenoosselt, intramuskulaarselt jne), on annus D hinnatakse aine koguse järgi mg-des 1 kg eluskaalu kohta (nahakahjustuse korral - mg / cm2).

Eristama toksilisuse parameetrid:

• 1. keskmised surmavad (keskmised surmavad) annused, põhjustades 50% katseloomade surma, kui kindel viis tutvustused:
  • a) CZ, 5 o (JlK 5 o) - sissehingatava mürgitusega;
  • b) /) 1 5 o (LD 5 o) - muud tüüpi kokkupuute korral (sees, nahal jne, välja arvatud sissehingamine).
• 2. Absoluutsed surmavad (surmavad) annused, põhjustades 100% katseloomade surma:
  • a) CLioo(JIKioo) - sissehingatava mürgistuse korral;
  • b) DGyuoShDyuo) - muud tüüpi kokkupuutega.

Kõiki neid aineid, mille LD on madal, peetakse mürgiseks. Jah, kl

klassikalised mürgid - kaaliumtsüaniid ja strühniini LD io on 10 ja 0,5 mg / kg. Palju vähem LD-d keemilistes sõjaainetes (sariin, zaman jne) ja mõnedes taimset päritolu looduslikes toksiinides (kurare, botulismi ja difteeria toksiinid).

• 3. Läviannused, mis põhjustab ilmseid, kuid pöörduvaid muutusi keha elutähtsates tunnustes:
  • a) RSyu (PKyu) - sissehingamise mürgistuse korral;
  • b) Rdo(PDyu) - muud tüüpi kokkupuute jaoks.

Indeksis olev arv (0) näitab mürgistusnähtude ilmnemise tõenäosust (%). Läviannused määratakse küülikutel (sissehingamisel), rottidel (verepilti muutes) ja inimestel (lõhna järgi, mõju aju bioelektrilisele aktiivsusele). Kemikaalide kahjulik mõju inimesele algab alati lävikontsentratsioonist.

Toksodoos- toksilise aine kogus. Toksilisus \u003d 1 / tox-sodose.

FROM mürgisuse kvantifitseerimise eesmärk toksikoloogias kasutab teatud kategooriaid mürgiseid doose (tabel 2.1)

Tabel 2.1

Ainete toksilisuse kvantifitseerimiseks kasutatakse väärtusi keskmine efektiivne toksodoos(ED 50), põhjustades teatud mõjusid 50% katseloomadest (mõjutatud). AU 50 - sõnade esimesed tähed Efektiivne annus- efektiivne annus. Surmavate ainete puhul, kui "mõju" hinnatakse loomade surma järgi, kasutatakse väärtusi LD 50 ja IC/50 (L sõnast letoolis- surmav) ja töövõimetuse hindamisel - suurusjärku Yu 50 ja IKTd o (I sõnast Töövõimetus- keelamine) jne (vt tabel 2.1).

LD 5 o ja LCt 5 o - on keskmise doosi väärtus, mille järel see siseneb kolme päeva jooksul makku, kõhuõõnde, nahale, sureb 50% katseloomadest. Mõnikord määrata LD 50 ja LCtso katseloomi vaadeldakse mitte kolm, vaid 14 päeva.

Keskmine efektiivne annused on statistiliselt olulisemad võrreldes teiste toksodoosi kategooriatega ( ED 5 , ED 95 jne) ja selles osas on õigem märkida näiteks doos, mis on võrdne 2ED 50, kuidas EDm.

Määramisel EDso (LDso) uuritakse efekti-doosi sõltuvusi eksperimentaalsetest andmetest, mida analüüsitakse statistiliste meetoditega, reeglina probitanalüüsi abil.

Probit-meetodi kasutamine põhineb kahel eeldusel:

• 1. Toksikoloogiliste ja farmakoloogiliste katsete bioreaktsioonide jaotumise tõenäosused järgivad tavaliselt logaritmilise normaaljaotuse seadust.
• 2. Bioreaktsioonide tõenäosusi hinnatakse probitväärtuste (mitte protsentide, nagu toksikoloogide praktikas sageli tehakse) abil; augustatud (inglise keelest, tõenäosusühikud) on Blissi ja Gaddemi pakutud tõenäosuslikud suurused (sellest ka nimi: probit-meetod). Probitside kasutamine võimaldab lineaarsel kujul analüüsida bioreaktsioonide sõltuvusi dooside logaritmidest:

augustatud = a + suur D sisse lai valik bioreaktsioone 0,1–99,9% (vt tabelid 2.2 ja 2.3).

Võrrandi koefitsiendid "a" ja "b", iseloomustavad peamiselt loomade tundlikkust konkreetse aine suhtes teatud kasutusviisi korral. Katses täheldatud bioreaktsioonide probitväärtused leitakse tabelitest või arvutatakse analüütiliselt.

Eksperimentaalsete andmete statistiline töötlemine toimub arvutites spetsiaalsete programmide abil (Finney jt). Sel juhul arvutatakse keskmised ruutvead ja usaldusvahemikud EDsq (LD 5Q) ja muud toksodoosi kategooriad. Probitsirgede kaldenurkade puutujate väärtused ( b), määravad sisuliselt erinevate toksodoosikategooriate seosed.

Tabel 2.2

Intressi teisendamine auguliseks

Tabel 2.3

Koefitsiendi väärtuseda, b jaP surmava vigastuse valemis

Seega on probitijoonte kaldenurkade puutujate väärtused, mis kajastavad toksodooside väärtuste muutumisega kaasnevate mõjude tõenäosuse muutusi (toksodooside logaritm), koos mediaantoksodoosidega. tähtsust aine toksilise toime hindamisel.

Näiteks õnnetuse korral keemiliselt ohtlikus rajatises saadakse inimestele tekitatud kahju määr, kasutades kahjuteguri määramisel tõenäosuslikku lähenemist. R siis probit funktsiooni järgi Rg nagu

kus a, b ja P- iga konkreetse OHV konstandid (tabel 2.3.), t - ohtliku kemikaaliga kokkupuute aeg, min; C - OHV kontsentratsioon nakkustsooni konkreetses punktis, ppm, mis on seotud aine kontsentratsiooniga mg / l suhtega

kus Сppt, Сmg/l - ohtliku kemikaali kontsentratsioon, väljendatuna vastavalt ppm ja mg/l; t-õhutemperatuur, °С; M- ohtliku kemikaali molekulmass, kg/kmol; R -õhurõhk, mm Hg Art.