Prioonhaigused on inimeste ja loomade raskete neurodegeneratiivsete haiguste eriliik, mida põhjustavad spetsiifilised patogeenid: prioonid. Põhiteave närvisüsteemi prioonhaiguste kohta, see tähendab: mis on prioonid, kuidas nad närvisüsteemi kahjustavad, milliseid haigusi põhjustavad ja kuidas nendega toime tulla - saate sellest artiklist õppida.

Mis on prioonid?

Prioonid on valgustruktuurid. Need valgumolekulid võivad olla normaalsed, mis on osa inimeste ja loomade kudedest, st sisalduvad tervete inimeste ja teiste imetajate kehas, või võivad olla patoloogilised, põhjustades haigusi.

Varem leiti, et iga "elav" struktuur sisaldab tingimata nukleiinhappeid (DNA, RNA), mis võimaldavad sellel paljuneda. Kõik viirused, bakterid, seened, linnud, loomad, inimesed sisaldavad nukleiinhappeid. Ja eeldati, et nende hapete puudumine tähendab paljunemise võimatust, kuid prioonide avastamine pööras need ideed pea peale.

Prioonid koosnevad ainult valkudest, kuid võivad paljuneda. Organismi sattudes põhjustavad nad selles sisalduva normaalse priooni muutumise patoloogiliseks, suurendades seega nende arvu. See tähendab, et kõik kokkupõrked keha normaalsete prioonidega lõpevad patoloogiliste prioonide moodustumisega. See võtab palju kauem aega kui viiruste või bakterite paljunemine, nii et mõnikord kulub priooni kehasse sisenemisest haiguse tekkeni aastaid.

Prioonid avastas 1982. aastal Stanley Prusiner, mille eest ta pälvis 1997. aastal Nobeli preemia.

Enne prioonide avastamist kirjeldati mitmeid inimeste ja loomade haigusi, mille põhjust ei suudetud kindlaks teha. Juba 18. sajandil registreeriti Suurbritannias lammaste nn kärntõbi koos sümptomitega tugeva sügeluse, jäsemete liikumishäirete ja krampide näol, mis viitasid närvisüsteemi kahjustusele. Nii kirjeldas ameeriklane Carlton Gaidushek 1957. aastal Paapua Uus-Guinea mägismaal elava For hõimu haigust. Seda haigust seostati kannibalismiga ja kandus seega ühelt inimeselt teisele. Alates 1986. aastast on Inglismaal ja seejärel ka teistes riikides registreeritud veiste haigus nimega "hullu lehma tõbi" (kuigi sellel polnud marutaudi tekitajaga mingit pistmist). "Hullu lehma tõbi" on muutunud epideemiaks ja selle põhjustasid prioonid. 90ndatel tõestati "hullu lehma tõve" ülekandumine inimestele koos haige looma lihaga. Praeguseks on mitmete teadmata põhjustega haiguste uurimine viinud selleni, et on püstitatud hüpotees nende haiguste prioonsuse kohta (näiteks Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi jt). Vaatamata edule selles suunas, on veel palju õppida.

Priooni omadused

Prioonid on väga stabiilsed ühendid. Enamik neutraliseerimis- ja desinfitseerimismeetodeid on nende vastu võitlemisel ebaefektiivsed. Nad ei sure 2-3 tundi keetes, taluvad mitu aastat külma kuni -40°C, ei ole tundlikud ultraviolettkiirguse ja kiirguse suhtes ning ei inaktiveeru formaliiniga töötlemisel.

Prioonide eriline struktuur viib selleni, et keha ei suuda nendega toime tulla. Inimkeha ei tooda nende vastu antikehi (humoraalne immuunsus), ei ründa lümfotsüütidega prioone (rakuline immuunsus), nagu ei märkakski neid. See tähendab, et prioonide sisenemine kehasse toob paratamatult kaasa haiguse arengu. Isegi 10 miljonilise lahjenduse korral on prioon inimestele nakkav.

Kuidas saate prioonidega nakatuda?

Praeguseks on teada kolm nakatumisviisi:

• ülekantav: kui prioon kandub ühelt imetajaliigilt teisele. Veelgi enam, kui varem räägiti liikidevaheliste barjääride olemasolust, st eitati ülekandumist lehmalt või lambalt inimesele, siis tänapäeval arvatakse, et prioonid võivad (teoreetiliselt) kanduda igalt nakatunud loomalt või inimeselt. on tõestatud inimese nakatumise võimalus lehmade ja teiste inimeste poolt. Patoloogilise priooni sattumise põhjuseks võib olla haige looma liha söömine, loomade ja inimeste bioloogiliste kudede kasutamine (veretooted, sarvkesta või kõvakesta siirdamine jne). Arvatakse, et erinevatel biomaterjalidel on erinev patogeensusaste. Seega on kõige nakkavamad aju ja ajukoed, kuna neis on kõrgeim prioonide sisaldus, seejärel veri ja selle preparaadid. Kõige vähem nakkavaks viisiks peetakse patogeeni tungimist naha alla ja suu kaudu (koos toiduga). See tähendab prioonhaiguste teatud annusest sõltuvust;
• pärilik: kui haigus areneb geenimutatsiooni tagajärjel, mis esineb 20. kromosoomi kindlas piirkonnas. Inimese 20. kromosoomi eriline piirkond vastutab normaalse prioonvalgu olemasolu eest organismis. Selle funktsiooni ei ole veel täielikult uuritud. Geenihäirete ilmnemisel sünteesitakse normaalse priooni asemel patoloogiline prioon, mis põhjustab haigust;
• sporaadiline: ebanormaalse valgu spontaanne esinemine inimkehas.

Seega saab selgeks, et prioonhaigused võivad olla nii nakkuslikud kui ka pärilikud. Olenemata sellest, kuidas prioon inimkehast pärineb, võib see teisele inimesele infektsiooni põhjustada. See tähendab, et ka juhuslikult esinev prioonhaigus võib teisele inimesele edasi kanduda. Eeldatakse, et mutatsiooni tulemusena või spontaanselt tekkinud prioonid, aga ka teistelt imetajaliikidelt saadud prioonid on erineval määral nakatavad.

Mida prioonid organismis põhjustavad?

Prioonid võivad põhjustada nn spongioosset (spongiformset) entsefalopaatiat, see tähendab kesknärvisüsteemi kahjustusi. Morfoloogiliselt tähendab see järgmist:

• õõnsuste teke (ajurakkudes "augud", mistõttu tekkis mõiste "käsnjas");
• neuronite surm (degeneratsioon);
• sidekoe vohamine surnud närvirakkude asemel;
• aju atroofia;
• amüloidnaastude moodustumine (viimased moodustuvad patoloogiliste prioonide kogunemisest).

Ja kõik see toimub põletikuliste reaktsioonide täieliku puudumise taustal.

Millised haigused on prioonhaigused inimestel?

Praeguseks on täpselt teada mitmed inimese haigused, mille süüks on prioonid:

• Creutzfeldt-Jakobi tõbi;
• Gerstmann-Streussler-Scheinker haigus;
• kuru haigus;
• (unetus);
• lapseea krooniline progresseeruv spongioosne entsefalopaatia (Alperi tõbi).

Creutzfeldt-Jakobi tõbi

Seda tüüpi prioonnakkus on üsna mitmekesine, kuna praegu on tavaks eristada mitut selle vormi:

• juhuslik (klassikaline);
• perekond (pärilik);
• iatrogeenne;
• uus ebatüüpiline vorm, mis tuleneb "hullu lehma tõbe" põdevate veiste lihaga nakatumisest, see tähendab, et see vorm on inimestel "hullu lehma tõve" analoog.

juhuslik vorm alates selle haiguse kirjeldamisest eelmise sajandi 20. aastatel on see olnud kõige levinum (umbes 85-90% kõigist Creutzfeldt-Jakobi tõve juhtudest). See esineb peamiselt vanemas eas, esimesed märgid ilmnevad 55–60 aasta pärast. Viimastel aastatel on statistika aga muutunud pärast "hullu lehma tõve" epideemia tekkimist. Üha enam hakati registreerima lehmade nakatumise tagajärjel tekkinud uue ebatüüpilise vormi juhtumeid. Seda vormi iseloomustab varasem välimus: noored haigestuvad. Sporaadilise vormi esinemissagedus on 1 juhtum 1 miljoni elaniku kohta aastas. Iseloomustab erinevate sümptomite järkjärguline ilmnemine, mis jagunevad kahte rühma: neuroloogilised ja vaimsed. Teatud muutuste ilmnemise määrab kahjustuse pindala ajus. Esialgsed sümptomid võivad olla: peavalu, peapööritus, unehäired, seksuaalsoovi vähenemine, söögiisu häired, üldine nõrkus ja suurenenud väsimus. Järk-järgult areneb mälu ja tähelepanu halvenemine, mõtlemise halvenemine, nägemise kaotus, depressioon, emotsionaalne labiilsus. Vaimsed häired võivad ilmneda üsna ägedalt desorientatsiooni episoodide, hallutsinatsioonide ja luulude kujul. Neuroloogilistest sümptomitest moodustub kõigi jäsemete lihasnõrkus (parees), lihastoonus tõuseb, kõne on häiritud kuni täieliku kadumiseni, ilmneb väljendunud koordinatsiooni ebastabiilsus (ataksia), võivad ilmneda tahtmatud liigutused jäsemetes (eriti iseloomulik on müokloonus: kiire mitte- väikeste lihaste rütmilised madala amplituudiga kontraktsioonid) ja konvulsiivne sündroom. Haigus progresseerub pidevalt ja põhjustab lõpuks liikumatust, kontrolli kaotust vaagnaelundite töö üle, dementsust ja kahheksiat. Oodatav eluiga alates esimeste sümptomite ilmnemisest ei ületa 2 aastat. Haiguse tagajärjeks on surm 100% juhtudest.

perekonna vorm seotud geenimutatsioonidega 20. kromosoomi piirkonnas. See moodustab umbes 5–6% kõigist Creutzfeldt-Jakobi tõve juhtudest. Haigus on autosoomne dominantne, mis tähendab, et see ei ole seotud sooga ning patoloogiline geen avaldub alati, sõltumata sellest, kas teine ​​sarnane geen on normaalne (kõik inimese geenid on paaris). Esimesed haigusnähud ilmnevad ligikaudu 5-10 aastat varem kui sporaadilisel kujul. Ülejäänud haiguse kulg on sarnane eelmisele vormile.

Iatrogeenne vorm tekib inimese nakatumise tagajärjel meditsiiniliste sekkumiste ajal. Selle haigusvormi kohta statistika puudub, kuna just sellist nakkusteed on üsna raske jälgida ja tõestada. On dokumenteeritud nakatumise juhtumeid kõvakesta, sarvkesta, stereotaksilise ajuoperatsiooni kasutamisega (peamiselt on need juhtumid seotud Prantsusmaa ja Austraaliaga). Inkubatsiooniperiood (aeg prioonidega nakatumisest kuni esimeste haigusnähtude ilmnemiseni) on 7 kuud kuni 12 aastat. Inkubatsiooniperioodi kestus sõltub mitmest tegurist: prioonide kehasse tungimise kohast ja meetodist, patogeeni annusest, inimkeha esialgsest genotüübist. Haigus areneb kõige kiiremini siis, kui prioonid sisenevad kirurgiliste sekkumiste käigus otse ajukoesse, mis on veidi pikem inkubatsiooniperiood kõvakesta ja sarvkesta siirdamise tagajärjel. Prioonide sisenemisega kehasse nakatunud ravimite (näiteks inimese gonadotropiini) sissetoomisega kaasneb haiguse areng 5-10 aasta pärast. Seda haigusvormi iseloomustab neuroloogiliste sümptomite ülekaal vaimsete sümptomite ees. Samuti areneb tõsine väikeaju ataksia, kõnehäired, lihastoonuse muutused ja müokloonus. Dementsus areneb edasi. Patsiendid surevad ühe – maksimaalselt 2 aasta jooksul.

"hullu lehma tõbi" inimestel või Creutzfeldt-Jakobi tõve uus ebatüüpiline vorm hakkas muutuma aktuaalseks pärast veiste prioonnakkuse epideemiat 90ndatel Inglismaal. Prioonnakkuse põhjuseks on olnud haigete loomade liha söömine. Seda haigusvormi iseloomustab palju varasem algus: haigusjuhte registreeritakse nii 30- kui ka 40-aastaselt. Nagu iatrogeense vormi puhul, domineerivad neuroloogilised ilmingud vaimsete ilmingute suhtes. See aga ei mõjuta prognoosi. See haigusvorm on surmav ka inimestele.

Gerstmann-Streussleri-Scheinkeri haigus

See prioonhaiguse variant on pärilik. See on üsna haruldane: 1 juhtum 10 000 000 elaniku kohta. See edastatakse autosomaalsel domineerival viisil. Tavaliselt avaldub haigus patsiendi vanuses umbes 40 aastat. Esimesed ja kliinilises pildis domineerivad on väikeaju häired. Esialgu on kõndimisel pearinglus ja ebakindlus. Koordinatsioonihäired progresseeruvad, vabatahtlikud liigutused muutuvad üleliigseks ja “puuduvad”, järk-järgult muutub iseseisev kõndimine võimatuks. Nende sümptomitega kaasnevad lihastoonuse häired, kuulmislangus kuni kurtuseni, nägemise kaotus kuni pimeduseni, pilgu parees (kui inimene ei saa korraga mõlema silmaga üles vaadata), neelamis- ja heli taasesitamise probleemid. Dementsus ilmneb haiguse lõppstaadiumis. Keskmine eluiga on 2 kuni 10 aastat. Haiguse tagajärjeks on surm.

Kuru haigus

Seda tüüpi prioonnakkust uuriti tänu Paapua Uus-Guinea mägismaal elavale kannibalide hõimule. Kuni 1956. aastani oli selle geograafilise piirkonna elanike seas laialt levinud rituaalne kannibalism: surnud sugulaste ajude söömine. Arvatakse, et ühel hõimu liikmel tekkis juhuslikult prioonnakkus, mis seejärel levis tänu tema aju söömisele hõimlaste poolt. Pärast kannibalismi traditsioonide kaotamist hakati haigust registreerima palju harvemini ja tänapäeval seda praktiliselt ei esine. Haiguse nakkavat algust ja nakkavust tõestas Gajdushek, nakatades šimpanse haigete inimeste ajuekstraktiga.

"Kuru" tähendab selle hõimu keeles "naermist" või "hirmust värisemist". See nimi pole juhuslik. Pärast 5–30-aastast peiteperioodi ilmnevad väikeaju häired koos üksikute kehaosade värisemise ja kontrollimatu naeru, ähmane kõne, silmade liikumise häired, neelamisfunktsiooni häired ja lihasnõrkus. Mõtlemine algul ei häiri, dementsus areneb lõppstaadiumisse. Patsiendid elavad 4 kuni 36 kuud alates esimeste sümptomite ilmnemisest.

Perekondlik surmav unetus

See prioonhaigus on teadusele teada olnud alates 1986. aastast. Väga haruldane. Viitab pärilikele haigustele, millel on autosoomne domineeriv ülekandetüüp. 2003. aastaks oli kirjeldatud 26 perekondlikku surmaga lõppenud unetust. Selle haiguse alguse vanus on üsna erinev: 25 aastast 71 aastani. Oodatav eluiga alates esimeste märkide ilmnemisest on 6 kuni 48 kuud.

Haiguse kõige olulisem sümptom on unetus. Inimkeha kaotab võime reguleerida ärkveloleku ja puhkuse tsükleid ning ei saa üldse magada. Lisaks unetusele esinevad motoorsed häired müokloonuse, värisemise ja lihasnõrkuse näol. Iseloomulikud on vegetatiivsed häired, mis väljenduvad vererõhu tõusus, kehatemperatuuri tõusus, higistamises ja kiires südamelöögis. Vaimsetest häiretest on võimalikud visuaalsed hallutsinatsioonid, paanikahirmud, segaduse episoodid. Täieliku unepuuduse taustal tekib kurnatus ja patsient sureb.

Lapseea krooniline progresseeruv spongioosne entsefalopaatia (Alperi tõbi)

Seda tüüpi prioonhaigus areneb lastel (kuni 18-aastastel). Seda iseloomustab pärandumine autosomaalse retsessiivse tüübi järgi (ei ole seotud sooga ja avaldub ainult siis, kui kaks patoloogilist geeni isalt ja emalt langevad kokku). Närvisüsteemi kahjustus on nägemiskahjustus, epilepsiahoogude areng. Võimalikud on perioodilised ägedad seisundid, mis esinevad vastavalt tüübile. Lisaks närvisüsteemi kahjustusele kaasneb selle haigusega ka maksakahjustus. Üsna kiiresti areneb krooniline hepatiit, mis muutub tsirroosiks. Patsiendid surevad raskest maksapuudulikkusest tingitud mürgistusse 12 kuu jooksul alates haiguse algusest.

Prioonhaiguste ravi

Kahjuks ei ole praegu kõigi prioonhaiguste vastu ravi. Patsiendid saavad sümptomaatilist ravi (näiteks krambivastased ravimid epilepsiahoogude korral), mis võib ainult kannatusi leevendada, kuid ei mõjuta kuidagi prognoosi. Ja see on suur pettumus: kõik praegu teadaolevad priooninfektsioonid on inimestele surmavad.

Kuidas kaitsta end prioonnakkuste eest?

Priooninfektsioonide spontaansete ja pärilike vormide tekke eest on võimatu end kaitsta. Teoreetiliselt saab geneetilise diagnoosimise teel mõned pärilikud vormid välistada (see tähendab, et teha kindlaks, kas konkreetsel isikul on sarnane geneetiline häire). Seda on aga väga raske rakendada, kuna selliseid analüüse tegevaid laboreid leidub peamiselt välismaal.

Et end kuidagi Creutzfeldt-Jakobi tõve eest kaitsta, tuleb ennekõike mitte süüa liha ja lihatooteid piirkondadest, kus on teatatud veiste haigusjuhtudest (peamiselt Euroopa riikidest. Venemaal on keeld selliste toodete import "ohtlikest" piirkondadest). Samuti ei tohiks võtta inim- ja loomaverest valmistatud ravimeid (vajalik on asendamine sünteetiliste analoogidega), võimalusel vältida vereülekannet.

Seega on prioonhaigused ebapiisavalt uuritud nakkuslike ja pärilike häirete vormid, mis tekivad inimkehas patoloogiliste prioonide ilmnemise tagajärjel. Enamasti mõjutavad prioonhaigused närvisüsteemi. Haiguse tagajärg on alati sama: surm. Siiani ei ole kaasaegsel meditsiinil tõhusaid vahendeid nende haiguste vastu võitlemiseks.

Telekanal "Venemaa-24", teadus- ja haridussaade "Prioonid - väikesed tapjad". Jutustaja Adriano Aguzzi, Šveitsi neuroloogiainstituudi direktor, uurides prioone.

Prioonhaigused on raskete neurodegeneratiivsete haiguste eriliik inimestel ja loomadel. Neid iseloomustab progresseeruv ajukahjustus, mis enamikul juhtudel lõppeb kiire surmaga.

Mis on prioonid?

Need on spetsiaalsed valgustruktuurid. Need võivad olla kas normaalsed ja kuuluda tervete inimeste ja loomade kudedesse või patoloogilised, põhjustades mitmesuguseid haigusi. Veel paarkümmend aastat tagasi arvati, et elusstruktuur peab tingimata sisaldama nn nukleiinhappeid – DNA-d ja RNA-d. Tänu neile on võimalik paljuneda. Viirused, seened, linnud, loomad "sisaldavad" nukleiinhappeid. Varem eeldati, et nende puudumine kudedes tähendab täieliku paljunemise võimatust. Prioonvalgud on need ideed täielikult ümber pööranud.

Need molekulid koosnevad ainult valgust, kuid samal ajal erinevad nad paljunemisvõime poolest. Kehasse tungides kutsuvad nad esile selles sisalduvate normaalsete prioonide muutumise patoloogilisteks, suurendades seeläbi nende arvu. See protsess nõuab rohkem aega kui bakterite või viiruste paljunemine, mistõttu võib molekuli kehasse sisenemisest haiguse tekkeni kuluda mitu aastat.

Priooni omadused

Prioonid ja prioonhaigused on väga vastupidavad. Enamik desinfitseerimismeetodeid on nende vastu võitlemisel ebaefektiivsed. Prioonid keetes ei sure, taluvad külma kuni -40 kraadini. Nad ei näita tundlikkust UV-kiirguse ja kiirguse suhtes, säilitavad oma omadused, kui neid töödeldakse formaliiniga.

Valgumolekulide eriline struktuur viib selleni, et inimkeha ei suuda nendega võidelda. Ta ei ole võimeline tootma prioonide vastaseid antikehi, ei ründa neid lümfotsüütidega, nagu ei märkakski. See tähendab, et selliste molekulide tungimine inimkehasse toob kaasa konkreetse haiguse esinemise.

Prioonhaigused: avastamise ajalugu

1982. aastal kirjeldas Stanley Prusiner esmakordselt prioonhaigusi, mille eest ta hiljem Nobeli preemia pälvis.

Juba ammu enne nende avastamist uurisid teadlased oma töös mitmeid inimeste ja loomade patoloogiaid, mille põhjust ei suudetud pikka aega kindlaks teha. 18. sajandil registreeriti Suurbritannias lamba kärntõbi. Loomadel tekkis tugev sügelus, liikumishäired ja krambid, mis viitasid kesknärvisüsteemi kahjustusele. 1957. aastal kirjeldas Carlton Gaidushek haigust For hõimu seas, mille elanikud elasid Paapua Uus-Guinea mägismaal. Patoloogiat seostati kannibalismiga ja kandus ühelt inimeselt teisele.

Alates 1986. aastast on Inglismaal ja seejärel paljudes teistes riikides teadlased registreerinud mitu haiguspuhangut, mida hiljem nimetatakse "hullu lehma haiguseks". See mõjutas peamiselt "hullu lehma tõbe", lühikese aja pärast omandas see epideemilised mõõtmed ja prioonid said selle esinemise põhjuseks. 90ndatel tõestasid eksperdid selle haiguse edasikandumist inimestele koos piima ja veiselihaga.

Praegu on tuvastamata põhjustega haiguste üksikasjalik uurimine aidanud kaasa asjaolule, et teadlased on teinud mitmeid ettepanekuid arengu priooni iseloomu kohta. Nende hulka kuuluvad Creutzfeldt-Jakobi patoloogia, Alzheimeri tõbi. Nende vaevuste sümptomitel ja tunnustel on palju ühist. Vaatamata tohututele edusammudele nende häirete uurimisel jääb palju arusaamatuks.

Kuidas infektsioon tekib?

Kaasaegses meditsiinis on kolm infektsiooni viisi.

1. Ülekantav. Prioonid kanduvad üle ühelt imetajaliigilt teisele. Varem räägiti nn liikidevaheliste barjääride olemasolust. See tähendab, et levik lehmalt inimesele ei ole võimalik. Tänapäeval lükkavad teadlased selle seisukoha ümber. Valgu molekulid võivad edasi kanduda nakatunud loomalt või inimeselt. Prioonhaiguste põhjused on tingitud nakatunud looma liha/piima tarbimisest, tema bioloogiliste kudede kasutamisest (sarvkesta siirdamine, veretooted jne). Erinevatel biomaterjalidel on erinev patogeensusaste. Suurimat nakkavust näitavad ajukud, järgmise sammuna hõivab veri ja selle preparaadid.
2. Pärilik. Haigus areneb geenimutatsiooni taustal, mis moodustub 20. kromosoomi piirkonnas. See on see koht, mis vastutab normaalse prioonvalgu olemasolu eest. Selle toimimine on endiselt halvasti mõistetav. Geenimutatsioonide korral sünteesitakse terve priooni asemel patoloogiline prioon, mis viib paratamatult vaevuste tekkeni.
3. Sporaadiline (ebanormaalse valgu spontaanne ilmnemine).

Seega võivad prioonhaigused olla nii pärilikud kui ka nakkuslikud. Sõltumata sellest, kuidas ebanormaalne valk kehasse satub, võib see nakatada teisi inimesi.

Mida prioonid organismis põhjustavad?

Patoloogilisi valke eristab nende võime põhjustada spongioosset entsefalopaatiat, see tähendab kesknärvisüsteemi kahjustusi. Morfoloogilisest vaatenurgast tähendab see õõnsuste teket ajurakkudes, neuronite hukkumist, sidekoe kasvu nende asemele ning prioonide kuhjumise taustal täheldatakse amüloidnaastude teket. Kõik need protsessid toimuvad ilmsete põletikunähtude puudumisel.

Millised haigused on prioonhaigused?

Praeguseks oskavad teadlased täpselt nimetada mitmeid haigusi, mille põhjuseks on ebanormaalsed valgustruktuurid:

• Creutzfeldt-Jakobi tõbi;
• kuru haigus;
• Alpers'i tõbi (progresseeruv spongioosne entsefalopaatia);
• perekondlik surmav unetus;
• Gerstmann-Streussleri-Scheinkeri haigus.

Creutzfeldt-Jakobi tõbi

Creutzfeldt-Jakobi tõbe eristab selle mitmekesisus, seetõttu on eksperdid jaganud selle mitmeks vormiks:

• juhuslik;
• perekond;
• iatrogeenne;
• uus ebatüüpiline vorm.

Varem peeti haiguse sporaadilist varianti kõige levinumaks. Selle esimesed sümptomid ilmnevad pärast 55. eluaastat. Statistika on aga viimastel aastatel muutunud. Pärast teabe ilmumist "hullu lehma tõve" epideemia kohta hakati üha enam registreerima veiste nakatumisest tingitud ebatüüpiliste vormide juhtumeid. Seda liiki iseloomustab varajane välimus. Enamasti haigestuvad noored. Haiguse sümptomid jagunevad kahte tingimuslikku rühma: neuroloogilised ja vaimsed. Esialgu on nakatunutel peavalu, unehäired, isutus. Järk-järgult lisandub nendele sümptomitele mäluhäired ja nägemise kaotus. Vaimsed häired avalduvad hallutsinatsioonide ja luulude kujul. Haigust iseloomustab kiire areng, viimasel etapil iseloomustab keha täielik liikumatus. Inimene kaotab kontrolli vaagnaelundite töö üle. Sellise diagnoosiga elavad inimesed mitte rohkem kui kaks aastat.

Perekonnavormi välimus on tingitud mutatsioonidest geenitasemel 20. kromosoomi tsoonis. Haigus on oma olemuselt autosoomne domineeriv. Esimesed märgid ilmnevad umbes 5 aastat varem kui sporaadilise variandi puhul.

Iatrogeenne vorm areneb inimese nakatumise tagajärjel operatsiooni ajal. selle variandi kohaselt haigus puudub, kuna prioonhaiguste patogeneesi on raske tõestada. Inkubatsiooniperioodi kestus varieerub 7 kuust ligikaudu 12 aastani. Selle määrab mitme teguri kombinatsioon: ebanormaalsete valkude kehasse tungimise meetod, nende kogus, inimese algne genotüüp. Haigus areneb kõige kiiremini prioonide otsesel tungimisel ajukoesse operatsiooni tulemusena. Sarvkesta või kõvakesta siirdamise järgselt kulub nakatumiseks rohkem aega. Patsientidel areneb järk-järgult väikeaju ataksia, kõne- ja lihastoonuse häired ning dementsus.

"Hullu lehma tõbi" hakkas muutuma aktuaalseks pärast veiste epideemiat 90ndatel. Prioonhaigus, mille sümptomid on vanuses 30–40 aastat, on inimestele surmav. Nagu iatrogeense variandi puhul, domineerivad neuroloogilised nähud vaimsete tunnuste ees.

Perekondlik surmav unetus

See on autosoomne dominantne haigus, mis on eranditult pärilik. Surmaga lõppenud unetus on haruldane. See on teaduses tuntud alates 1986. aastast. Selle esimesed sümptomid ilmnevad vanuses 25 kuni 71 aastat.

Seda tüüpi prioonhaiguste epidemioloogia on halvasti mõistetav. Perekondliku surmaga lõppeva unetuse peamine sümptom on unetus. Keha kaotab järk-järgult võime täielikult reguleerida ärkveloleku ja une faase. Samuti on patsientidel häiritud motoorne aktiivsus ja lihasnõrkus. Esineb vegetatiivseid häireid, mis väljenduvad vererõhu tõusus, liigses higistamises. Psühhiaatriliste häirete hulka kuuluvad paanikahood, visuaalsed hallutsinatsioonid ja lühiajalised segaduseepisoodid. Pideva unetuse tõttu tekib keha kurnatus, patsient sureb.

Kuru haigus

Tänu sellele haigusele uuriti üksikasjalikult prioonide nakkuslikke vorme, täpsemalt kuni 1956. aastani olid Paapua Uus-Guinea elanike seas levinud nn rituaalse kannibalismi traditsioonid - surnud inimese aju söömine. Arvatakse, et ühel selle hõimu liikmel tekkis infektsioon, mis levis pärast rituaali läbiviimist teistele inimestele. Pärast selle traditsiooni kaotamist on haigestumuse juhtumeid registreeritud mitu korda harvemini, tänapäeval seda haigust praktiliselt ei esine.

Inkubatsiooniperioodi kestus on 5 kuni umbes 30 aastat. Seetõttu klassifitseeritakse Kuru haigus "aeglasteks viirusnakkusteks". Haigus avaldub väikeaju häiretena koos kontrollimatu naeru, neelamishäirete ja lihaste nõrkusega. Terminaalses staadiumis areneb dementsus. Selle diagnoosiga inimesed elavad kuni 30 kuud.

Alpesi haigus

Haigus areneb peamiselt väikelastel (kuni 18-aastastel). Haigus kandub edasi autosoomselt retsessiivselt, isa ja ema kahe patogeense geeni kokkulangemise korral. Peamistest sümptomitest võib eristada nägemiskahjustust.Meditsiinilistes teatmeteostes on kirjeldused haiguse ägedatest seisunditest, mis kulgevad vastavalt insuldi tüübile. Alpersi tõbe iseloomustab ka maksakahjustus, mis areneb kiiresti krooniliseks hepatiidiks ja lõpeb tsirroosiga. Patsiendid surevad keha mürgistuse tõttu 12 kuu jooksul pärast esimeste sümptomite tuvastamist.

Gerstmann-Streussler-Scheinkeri sündroom

See haiguse variant klassifitseeritakse pärilikuks tüübiks. Seda esineb väga harva (umbes üks juhtum 10 000 000 elaniku kohta). Esimeste märkide ilmnemist täheldatakse tavaliselt 40 aasta pärast. Sündroomi areng algab väikeaju häiretega. Esialgu on pearinglus. Haiguse arenedes edenevad koordinatsioonihäired ja järk-järgult muutub iseseisev liikumine võimatuks. Koos loetletud sümptomitega ilmnevad lihastoonuse häired, nägemise ja kuulmise halvenemine, neelamis- ja heli taasesitamise häired. Terminaalses staadiumis fikseerivad arstid dementsuse ilmingud. Selle diagnoosiga patsientide eeldatav eluiga on kuni 10 aastat.

Alzheimeri sündroom ja Parkinsoni tõbi

Alzheimeri sündroom ja Parkinsoni tõbi, mille sümptomid ja nähud on ühise iseloomuga, arenevad prioonhaigustega sarnast rada pidi. Beeta-amüloidi, tau-valgu ja muude struktuuride molekulid moodustavad ka ajukoes patogeense iseloomuga ladestusi. Nendesse vaevustesse on aga võimatu nakatuda. See tähendab, et kahjustatud valgu molekulide tõttu tekivad amüloidfibrillid, kuid "haige" mõju "tervetele" ei kehti.

Hiljuti viisid teadlased hiirtel läbi mitmeid uuringuid, mis lükkasid selle oletuse ümber. Pärast patogeensete valkude viimist absoluutselt terve looma ajju tekkisid sellesse iseloomulikud amüloidnaastud. See tähendab, et haigust põhjustav valk võib siiski nakatada terveid struktuure. See avastus kuulub Texase ülikooli spetsialistidele. Lähiajal ilmub Londoni teadlaste järjekordne töö, mis tõestab, et Alzheimeri tõbi, selle sümptomid ja tunnused võivad täielikult ühelt inimeselt teisele edasi kanduda.

Tuletame meelde, et Parkinsoni tõbe iseloomustab vahendajat dopamiini tootvate neuronite järkjärguline surm. Selle tõttu on inimesel häiritud liigutuste ja lihastoonuse regulatsioon, mis väljendub värinana, üldises jäikuses. Iga sajas üle kuuekümneaastane inimene põeb parkinsonismi. Haigus algab oma arenguga liikumise aeglusest, mis on eriti märgatav, kui inimene riietub või sööb. Seejärel on kõne- ja neelamisrefleksid häiritud. Kahjuks ei saa meditsiin tänapäeval Parkinsoni tõve diagnoosiga inimestele tõhusat ravi soovitada. Selle haiguse sümptomeid ja tunnuseid saab leevendada sümptomaatilise ravi abil. Kuid enamik neist ravimitest põhjustab mitmeid kõrvaltoimeid.

Alzheimeri sündroom on haigus, mida iseloomustab neuronite surm, mis põhjustab patsientidel dementsust. Selle haiguse esimesed sümptomid võivad ilmneda juba 40-aastaselt. Enamikul juhtudel diagnoositakse seda halvasti haritud inimestel. Kõrge intelligentsusega inimene tuleb Alzheimeri tõve ilmingutega suurema tõenäosusega toime neuronite arvukate seoste tõttu.

Haigus algab oma arenguga mäluhäiretega. Esmane etapp jääb tavaliselt teistele märkamatuks. Esialgseid sümptomeid püütakse sageli varjata või seostada stressi ja liigse töökoormusega. Haiguse progresseerumisel muutub kliiniline pilt. Patsient lõpetab ruumis navigeerimise, varem omandatud kirjutamis- ja lugemisoskused langevad tema mälust välja. Esiteks unustatakse ajaliselt lähimad sündmused. Kui patoloogia hakkab progresseeruma, on vaja kasutada kõiki võimalusi, et säilitada inimese eneseteenindusvõime, püüda vältida depressiooni tekkimist. Selle probleemi vastu aitab tugevam kuuldeaparaat või õiged prillid. Alzheimeri sündroomi jaoks puudub spetsiifiline ravi. Selle esmaste sümptomite ilmnemisel on oluline läbida neuroloogi täielik kontroll. Ravi spetsialistid soovitavad tavaliselt ravimeid, mis leevendavad haiguse kulgu ja pidurdavad selle arengut.

Prioonhaiguste diagnoosimine

Praegu puuduvad spetsiifilised diagnostilised meetmed. Näiteks sarnased EEG tulemused nagu Creutzfeldt-Jakobi tõve puhul esinevad ka teiste ajupatoloogiate puhul. MRI-d iseloomustab madal diagnostiline tähtsus, kuna mittespetsiifilisi signaale tuvastatakse 80% uuritud patsientidest. See uuring võimaldab aga ära tunda aju atroofiat. Selle raskusaste süveneb inimese prioonhaiguste progresseerumisel.

Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi kõigi patoloogiatega, mille üheks ilminguks on dementsus (Alzheimeri tõbi, vaskuliit, neurosüüfilis, herpeetiline entsefaliit ja teised).

Ravi lähenemisviisid

Kahjuks ei ole praegu kõigi prioonhaiguste vastu ravi. Patsientidele määratakse sümptomaatiline ravi, kasutades antikonvulsante, mis ainult leevendab kannatusi. Prognoos on pettumus. Kõik teadaolevad prioonhaigused on inimestele surmavad.

Praegu otsivad teadlased üle kogu maailma aktiivselt universaalset ravi. Loomkatsed viiakse läbi. Eeldatakse, et selliste vaevuste vastu võitlemisel kasutatakse hiljem tüvirakke, aga ka kõige tavalisemat pärmi. Eksperimentaalsed ravimid ei ole praegu väga tõhusad, seetõttu peetakse nende määramist sobimatuks.

Ennetavad tegevused

Prioonhaiguste sporaadiliste ja pärilike variantide tekke eest on peaaegu võimatu end kaitsta. Mõningaid patoloogiaid saab välistada spetsiaalse geneetilise uuringu läbimisega. Meie riigis on see aga väga keeruline, kuna sedalaadi diagnostikat teostavad laborid asuvad peamiselt välismaal.

Pärilike haiguste puhul on soovitatav enne rasedust konsulteerida geneetikuga. See aitab tulevikus vältida probleeme lapse tervisega.

Et kaitsta end Creutzfeldt-Jakobi tõve eest, on soovitatav keelduda liha söömisest piirkondadest, kus on registreeritud veiste haiguse juhtumeid. Esiteks räägime Euroopa riikidest. Samuti ei tohi ravis kasutada loomade või inimeste verest valmistatud ravimeid. Parem on need asendada sünteetiliste analoogidega.

Prioonhaigused on väheuuritud nakkuslike ja pärilike kahjustuste vormid, mis tekivad inimkehas ebanormaalsete valkude tungimise taustal. Enamasti mõjutavad need kesknärvisüsteemi. Kliinilist pilti iseloomustavad sarnased sümptomid. Esialgu kaob inimesel söögiisu ja nägemine, koordinatsioon ruumis on häiritud. Viimases etapis areneb dementsus, kui patsient ei saa ise enda eest hoolitseda. Iga haiguse tagajärg on alati sama – surm. Praegu ei ole arstidel tõhusaid vahendeid seda laadi patoloogiate vastu.

Priooninähtuse avastamine võimaldas avastada uut tüüpi pärilikkuse – valgupõhise pärilikkuse – olemasolu. Mõiste "prioon" (valguline nakkav osake) ilmus seoses mitmete teadmata etioloogiaga neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks lamba skreipi ja Creutzfeldt-Jakobi tõve uurimisega inimestel. Ja kuigi need haigused on tuntud juba pikka aega, jäi nende olemus pikaks ajaks saladuseks. Seletus sellisele aeglasele uurimistempole oli nende haiguste ebatavaline esinemisviis: need võivad tekkida spontaanselt ning samal ajal pärida ja nakkusega edasi kanduda. Pikka aega tundus nende kolme omaduse kombinatsioon seletamatu.

1967. aastal pakuti välja nn "valgu" hüpotees, mille kohaselt neid haigusi põhjustav ja hiljem "priooniks" kutsutud nakkustekitaja on tavaline rakuvalk, mis on omaks võtnud erilise konformatsioonilise oleku. Prioonide tungimine rakku põhjustab rakus sünteesitud prioonvalgu konformatsiooni rikkumist, raku funktsiooni häireid ja prioonide edasist akumuleerumist, mis on autokatalüütilise mehhanismi tõttu võimelised ise toime tulema. Tegelikult on prioonid valgulise iseloomuga geneetiline determinant.

Praeguseks on seda hüpoteesi toetanud nii eksperimentaalsed andmed kui ka asjaolu, et seni pole leitud nende nakkushaigustega seotud nukleiinhappeid.

Valgu priooni isovorm erineb rakulisest ainult oma sekundaarstruktuuri poolest, tal on peamiselt beeta-volditud struktuur ja rakuline vorm on peamiselt alfa-heeliks [Ter-Avanesyan ea 1999]. See kehtib nii imetajate PrP valgu kui ka kõigi teiste leitud prioonide, sealhulgas Sup35 kohta.

Prioonvalkude peamised omadused on võime agregeeruda ja tekkida de novo, paljude patoloogiliste konformatsioonivariantide olemasolu ja patoloogilise konformatsiooni pärilikkus. Prioonpolümeere iseloomustab ka resistentsus denatureerivate ainete ja teatud proteaaside (näiteks kümotrüpsiin) suhtes. Amüloidi agregaatidel on samuti viimane omadus, kuid need ei ole päritud ega nakkavad. Nende jaoks pole veel konformatsioonilisi variante tuvastatud.

Prioonide uurimist seletati peamiselt patoloogiaga, mida need inimestel ja loomadel põhjustavad. Prioonilaadsete valkude avastamine madalamates eukarüootides on oluliselt laiendanud arusaama prioonidest. Selgus, et see pole mitte ainult põhimõtteliselt uus, vaid ka üsna üldine nähtus, mis esineb erinevates organismides. Pärmseente prioonide uurimine andis lisateavet nähtuse kohta üldiselt, aga ka tõendeid prioonide põhimõttelisest sarnasusest amüloidfibrillidega. Praegu uuritakse paljudes laborites intensiivselt prioon-amüloidfenomenit ning varem tuntud haiguste loetelu, mille puhul amüloidne olemus on kinnitust leidnud, täieneb.

Pärmis ja seentes on prioonomadustega valkude olemasolu peamiselt adaptiivse tähtsusega. Lisaks on üha enam teada, et imetajate prioonilaadsed ja amüloidsed valgud osalevad erinevates bioloogilistes protsessides. Ja suure tõenäosusega on sellised valgud veelgi laiemalt levinud, kui praegu tundub.

Mis juhtub, kui ebanormaalne prioonvalk siseneb rakku või süsteemi, kus on normaalne raku valk – priooni analoog? Struktuuriliselt erineb prioonvalk rakulisest vaid selle poolest, et tal on erinev konformatsioon, s.t. muutunud sekundaarne ja tertsiaarne struktuur. Väikesest kogusest prioonvalgust piisab rakulise valgu täielikuks muundamiseks (edaspidi nimetatakse sellist väikest kogust prioonvalgumaterjali "seemneteks"). Praeguseks on praktiliselt kindlaks tehtud, et prioonkonformatsioonis olev valk on kõrge järjestusega fibrillide kujul olev agregaat, mille otstesse saab kinnituda normaalne rakus lahustuv valk ja see seostus ise on ilmselt teguriks. mis põhjustab konformatsiooni muutust. Samal ajal ei suuda agregeeritud olekus olev valk enam oma normaalset rakufunktsiooni täita. Pärmis näidati in vitro, et seemnerakkude lisamisel lüsaadile toimub kiire konversioon - agregaatide moodustumine selle valgu kogu rakulisest vormist. Kui aga selle agregaadi seemned seejärel võetakse ja asetatakse normaalse lüsaadi järgmisse portsjonisse, toimub konversioon ja agregaatide moodustumine uuesti. Seda protseduuri saab läbi viia piiramatu arv kordi [Paushkin ea 1997].

Pärmprioonid on andnud väga mugava mudelisüsteemi priooninähtuse üldiseks uurimiseks. Neil on loomsüsteemide ees vaieldamatud eelised katsete kiiruse, juurdepääsetavuse ja teadlaste ohutuse osas. Pärmisüsteemis saadud tulemusi loodetakse tulevikus kasutada inimestel ja loomadel prioon- või amüloidhaigusi põhjustavate patogeensete valkude ning raku eluks kasulike valkude priooniomaduste uurimiseks.

Prioonid ehk elu ilma DNAta

Prioonide avastamine on teaduse ja eriti biokeemia suurim saavutus.

Nende uurimine algas kahekümnenda sajandi lõpus. Siis peeti neid ainult, mitte üsna tavaliselt paigutatud, valgu molekulideks, kuid järk-järgult avastati nende elu uusi aspekte.

Prioonidel pole ei DNA-d ega RNA-d, kuid nad paljunevad edukalt. Nii edukad, et mõnel juhul kujutavad nad endast märkimisväärset ohtu. Nad on allutatud mutatsioonidele ja isegi loodusliku valiku tegevusele. Mis need siis tegelikult on?

Ameerika molekulaarbioloog Stanley B. Prusiner uuris "skreipi" - lammaste haigust, mida peeti viiruslikuks. 1982. aastal eraldas ta esmakordselt selle patogeeni. Seda kummalist haigust on uuritud mitu aastakümmet ilma nähtava eduta. Selle eripäraks olid eriti pikk peiteaeg ning veidrused mõjutatud kudedes ja elundites. 1950. aastate lõpus leiti analooge skreipi ja New Guinean Fore haiguse vahel. Põliselanikud nimetasid haigust "kuruks" või "kurja silmast värisemiseks" ja omistasid selle esinemise nõidusele. Kuru leviku põhjust teadusmaailmas nimetati rituaalseks kannibalismiks.

Pärast sellest tavast loobumist lakkas haigus praktiliselt avaldumast. Küll aga võib lugeda tõestatuks, et selle peiteaeg on üle 30 aasta ning üksikud haigusjuhud on seotud just pika peiteperioodiga.Selle haiguse uuringud tõid K. Gaiduchekile 1976. aasta Nobeli preemia.

Alles 1980. aastatel tehti tänu S. Prusineri pingutustele kindlaks mõlema haiguse tegelik olemus.

Korpus õiges vormis

Prioone nimetatakse PrP-valgu molekulideks, kui need on volditud ebatavaliselt, ebakorrapäraselt. Nimi pärineb ingliskeelsest sõnast "proteinaceous infectious particles", see tähendab "proteinaceous infectious particles". Sama PrP valk normaalsel või alfa kujul ei ole ohtlik, kuigi selle rolli elusorganismides pole veel täielikult mõistetud. On tõestatud, et see esineb kõigi imetajate, sealhulgas inimeste organismides. Arvatavasti on selle osalemine vajalik ioonivahetuseks või närviimpulsside edastamiseks. Paljud teadlased viitavad selle tähtsusele kogu päeva jooksul aktiivsus- ja puhketsüklite säilitamisel. Teadlased pole veel üksmeelele jõudnud ja kõik need hüpoteesid vajavad kontrollimist.

Põhjalikumalt on uuritud uute valgumolekulide tekkemomenti. Prioonil on PrP-Sc ruumiline struktuur, samas kui molekuli kuju erineb alfavormist (norm) ja seda nimetatakse beetavormiks. Kui prioon on sünteesi ajal läheduses, moodustub see beetavorm. Teisisõnu, prioonid paljunevad. Selle mustri avastamist teadusmaailmas tunnistatakse nii oluliseks, et nähtuse avastaja Stanley B. Prusiner pälvis 1997. aastal Nobeli preemia.

Selle mõju mehhanisme pole veel uuritud ja teaduse praegusel arengutasemel on neid lähitulevikus vaevalt võimalik selgitada. Ka prioonide endi päritolu pole hästi mõistetav.

Ühe versiooni kohaselt tekib terves kehas pidevalt väike hulk prioonidest pärinevaid valgumoodustisi, kuid need lagunevad lühikese aja jooksul. Kui "rakkude isepuhastumise" protsess on häiritud, kogunevad ebakorrapärase kujuga valgud ja tekivad tõsised haigused, mõnikord väga kummaliste sümptomitega.

Prioonid näitavad uskumatut ellujäämisvõimet. Need on vastupidavad mitte ainult standardsete desinfitseerimismeetodite, vaid ka spetsiaalsete biokeemiliste ühendite - proteolüütiliste ensüümide suhtes. Just need ensüümid vastutavad vanade või defektsete valgumolekulide hävitamise eest. Prioonid taluvad kergesti keetmist, kuivatamist, külmutamist, töötlemist alkoholide ja muude keemiliselt aktiivsete vedelikega, samuti kokkupuudet ultraviolett- ja gammakiirgusega. Võime öelda: kui kõik elusolendid surevad, sureb prioon viimasena.

Kui elus nad on?

Alates hetkest, kui prioonid avastati ja nende põhjalik uurimine algas, olid teadlased mures nende evolutsiooni küsimuse pärast. Kas Darwini järgi kehtivad evolutsiooniseadused nende kohta? Täpsemalt, kas prioonidel on mutatsioone, mis on päritud? Pärast sellele küsimusele vastamist oleks vaja kindlaks teha, kuidas mutatsioonid prioonide paljunemist mõjutavad, ja hinnata selle protsessi kiirust.

Alles 2000. aastate keskel suutsid teadlased teha esimesi järeldusi. Katsete seeria tulemusena leidis kinnitust PrP valgu võime voltida mitmel erineval viisil PrP-Sc vormi. Kinnitatakse, et iga variant pärineb üsna stabiilselt. Lisaks viidi läbi katsed prioonide ülekandmiseks ühe liigi loomadelt teisele. Leiud viitavad inkubatsiooniperioodi lühenemisele teise liigi loomadel: seetõttu täheldati nakkustekitaja kohanemist. Vahetatud ja uute eksistentsitingimustega “kohandatud” haigusetekitaja süstiti seejärel uuesti esimese liigi loomadele ja sel juhul kulges haigus teisiti. Erinevused sümptomites ja haiguse kulgemises kinnitasid, et tema põhjustaja oli muutunud.

Teine katseseeria oli pühendatud prioonide arengu uurimisele ebasoodsates tingimustes. Nende elupaika lisati aine SWA, mis inhibeerib prioone (mis toimib nende inhibiitorina). Sellistes tingimustes elamine ja paljunemine oli hirmuäratav ülesanne, kuid mõne aja pärast näitasid prioonid SWA-ravimi suhtes resistentsust. Nende ebatavaliste valkude iga uue põlvkonnaga nende resistentsus ainult kasvas ja seda protsessi on õigustatult võrreldud evolutsiooniga.

Võrreldes Darwini evolutsiooniga ei ole prioonidel klassikalist tulemuste registrit, kuid sellegipoolest edastavad nad teavet mingil moel pärimise teel. Prioonvalgu molekuli ruumiline struktuur ei võimalda väga erinevaid variante, mis on eriti märgatav võrreldes DNA hiiglaslike võimalustega.

Avatuks jääb küsimus prioonides loodusliku valiku teel uute vormide (liikide) tekkest. Vastus nõuab pikka uurimist väikeste muudatuste kohta, mis kas fikseeritakse või mitte. Enamik teadlasi on selle võimaluse suhtes skeptilised, kuid selle probleemi põhjalikum uurimine on lähituleviku küsimus.

Erand

Tõenäoliselt ei tasu prioonide rolli piirata vaid ühe protsessiga. Nakkuslikud valgud võivad olla tõsisema nähtuse erijuhtumiks. Kui eeldada, et prioonomadustega valgud on looduses laialt levinud, siis peaks nende mõju olema tohutu. Oxfordi Brooksi ülikooli teadlased uurivad hüpoteesi, et neandertallaste väljasuremine on otseselt seotud prioonidega. Populatsioon nõrgenes pöördumatult, tõenäoliselt haiguse tagajärjel, mida teadlased nimetasid prioonide invasiooniks. Võib-olla levitas seda ka kannibalism, nagu kuru puhul juba juttu oli.

Kas sellise haigusega on võimalik kohaneda või olid neandertallased hukule määratud? Sellele küsimusele annab osaliselt vastuse Ameerika teadlaste artikkel Fore hõimu sündmustest (New England Journal of Medicine, 2009). Hiljuti on selle hõimu esindajate seas leitud kuru vastu kaasasündinud immuunsuse juhtumeid. Teadlased usuvad, et tekkinud immuunsuse põhjuseks on Pr-nP geeni uus vorm, mis tekkis looduslikult polümorfismi tulemusena. Immuunsuse toimimise kohta sel juhul on endiselt palju ebaselgeid punkte.

Seente prioonid (näiteks pärm)

Võrreldes imetajate prioonidega on põhjalikumalt uuritud mikromütseetide ehk mikroskoopiliste seente prioone. Nende eeskujuks võib olla tuntud pärm.

Kuidas prioonid, näiteks pärm, arenevad? Selgub, et nende moodustumisel osalevad valgud – nii normaalsed kui ka prioonvormis. Erilist rolli mängib HSP104 ehk kuumašoki valk. Selle tavaline eesmärk on aidata valkudel taastada oma loomulik kuju pärast kokkupuudet äärmuslike temperatuuridega, näiteks kõrgetel temperatuuridel. HSP104-l, mida nimetatakse ka "chaperooniks", on sama omadus kui prioonidel: see muudab teiste valkude ruumilist struktuuri. Katsete tulemusena tehti kindlaks, et kui chaperone'i toime blokeeritakse, kaovad seenekultuurist lühikese aja jooksul kõik prioonid.

Seente prioonid ei saa inimestele ohtu kujutada tõsiste erinevuste tõttu inimeste omadest.

Prioonide roll Alzheimeri tõve korral

Alzheimeri tõbi mõjutab teadaolevalt aju. Rikkumised tema töös on põhjustatud mitmesuguste struktuuride, kahte peamist tüüpi nn naastude ilmumisest. Baseli ja Cambridge'i ülikoolide teadlased on uurinud prioonnakkuse seost Alzheimeri tõve esinemisega. Muteerunud tau valk koguneb närvirakkudesse ja hävitab need. Kuidas see ilmub? Teadlased on andnud vastuse: tavaline tau valk muutub defektseks ja see protsess sarnaneb väga priooninfektsiooniga.

Suured naastud on beeta-amüloidsed, väiksemad koosnevad ainult muudetud tau-valgust. Normaalse valgu moodustumise protsessis tekib rike, mille tõttu valguahelad lagunevad lühikesteks osadeks, moodustades beeta-amüloidnaastud. Tavalistes tingimustes on tau valk osa tsütoskeletist, raku omamoodi sisemistest "teedest" või "rööbastest", mida mööda organellid liiguvad. Alzheimeri tõve korral voldib tau valk polümeerseteks spiraalideks, hävitades nii kõik rakusisesed sideteed. Järgmine etapp on neuronite vaheliste kontaktide kadumine. Sageli süvendab olukorda valgupolümeeride kasvust tingitud põletik: naastud ja puntrad. Nakkustekitajaks on siin valk ise, mille paljunemisviis ei sõltu ei DNA-st ega RNA-st ning sarnaneb kanalihale või skreipile omase paljunemismeetodiga.

Prioonide ja nende esinemismustrite uurimine avab uusi teaduslikke horisonte ning võib oluliselt avardada farmakoloogia ja meditsiini võimalusi.

Artikkel konkursile "bio/mol/text": Prioonhaigused on nähtus, mis avastati kahekümnendal sajandil ja on hakanud selles suurt rolli mängima: oodatava eluea pikenemine arenenud riikides on viinud selleni, et üha rohkem inimesi hakkas elama "oma Alzheimeri tõve" järgi. või "nende Parkinsoni tõbi". Neurodegeneratiivsete haiguste olemus on jätkuvalt ebamäärane ja teadlased uurivad endiselt ainult nende teatud aspekte – näiteks vanemas eas arenemise põhjust või võimet ühelt elusolendiliigilt teisele edasi kanduda.

Kõik sai alguse sellest, et 20. sajandil hakkas teadlasi huvitama ebatavaliste inimeste ja loomade haiguste olemus: kuru, Creutzfeldt-Jakob, skreipi. Nende haiguste patoloogia märgatav sarnasus andis aluse hüpoteesiks nende nakkavuse kohta, mis hiljem eksperimentaalselt kinnitati. Siis tekkis küsimus nende haiguste tekitaja kohta. Enne vastuse leidmist ilmnesid patogeenide erakordsed omadused: nad ei paljune kunstlikul toitekeskkonnal, on vastupidavad kõrgetele temperatuuridele, formaldehüüdile, erinevat tüüpi kiirgusele, nukleaaside toimele. Nakkusliku materjali puhastamine ja selle uurimine võimaldasid kuulutada, et valk, mida 30 aastat tagasi nimetati priooniks, oli "kõiges süüdi" ( inglise keelest. prioon valguinfektsioon).

Niisiis, kuulsad Ameerika teadlased - viroloog ja arst D.K. Gaidushek, kes paljastas prioonhaiguste nakkava olemuse, 1976. aastal ja biokeemik S.B. Prusiner, kes tuvastas prioonid ja töötas välja priooniteooria, pälvis 1997. aastal Nobeli preemia. Nende töö sai tõuke järgnevateks uuringuteks, tänu millele uuriti uut tüüpi priooninfektsioone. Kuid vaatamata surematule huvile "priooniteema" vastu on prioonide moodustumine endiselt mõistatus.

Prioonide bioloogiline olemus

Pilt 1. Neurodegeneratiivse ajukahjustuse metafoor on käsn, milleks närvikude muutub neuronite massilise surma tagajärjel.

Prioonimolekul pole midagi eksootilist: "tavalisel" kujul on see meist igaühe närvide pinnal. Samal ajal tunneme end suurepäraselt ning meie närvirakud on elus ja terved. Kuid seda kõike seni, kuni meie normaalne valk on "taassündinud" ebanormaalseks vormiks. Ja kui see juhtub, toob see kaasa kohutavad tagajärjed: prioonide nakkuslik vorm kipub teiste molekulidega "kokku kleepuma" ja pealegi "muundama" need samasse vormi, põhjustades "molekulaarse epideemia". Selle polümerisatsiooni tulemusena tekivad närvirakule toksilised valguplaadid ja see sureb. Surnud raku asemele tekib tühimik – vedelikuga täidetud vaakum. Aja jooksul kaovad üks neuron teise järel ja ajju tekib aina uusi “auke”, kuni lõpuks muutub aju käsnaks (joonis 1), millele järgneb paratamatult surm.

On lihtsustatud seisukoht, et polümeriseeritud prioonfibrillid "läbistavad" neuroni, mis põhjustab selle surma. Tegelikult pole see täiesti tõsi: fibrillaarsele staadiumile eelnenud prioonide sfäärilised agregaadid on samuti mürgised (vähemalt Alzheimeri tõve puhul): " Alzheimeri tõve neurotoksiin: mitte ainult fibrillid pole mürgised ». - Ed.

Kuidas saab aga tavaline looduslik valk (tähisega PrP C) ühtäkki patoloogiliseks muutuda (PrP Sc ; Sc – sõnast "skreipi")? Mis juhtuma hakkab? Nagu "tavalise" infektsiooni puhul, nõuab selline transformatsioon kokkupuudet nakkusliku prioonmolekuliga. Selle molekuli edastamiseks on kaks võimalust: pärilik (valgu kodeeriva geeni mutatsioonide tõttu) ja nakkuslik. See tähendab, et priooni sissetoomine võib toimuda ootamatult - näiteks ebapiisavalt hästi küpsetatud või küpsetatud liha söömisel (milles peaks olema PrP Sc vorm), vereülekandel, elundite ja kudede siirdamisel, hüpofüüsi hormoonide sissetoomisel. loomset päritolu.

Ja siis toimub hämmastav sündmus: normaalsed valgumolekulid, kokkupuutes patoloogiliste molekulidega, muutuvad ise nendeks, muutes nende ruumilist struktuuri (transformatsiooni mehhanism jääb tänapäevani saladuseks). Seega nakatab prioon, nagu tõeline nakkustekitaja, normaalseid molekule, käivitades ahelreaktsiooni, mis on rakule hävitav.

Teave prioonide kohta

Teadlased märgivad:

Haiguste esinemise tingimused

Prioonhaiguste esinemise tingimused on ainulaadsed. Need võivad tekkida kolme stsenaariumi järgi: nakkuslike, juhuslike ja pärilike kahjustustena. Viimases versioonis mängib peamist rolli geneetiline eelsoodumus.

Kuulus priooniuurija Stanley Prusiner ( Stanley Prusiner) toob esile kaks silmatorkavat tunnust, mida jagavad neurodegeneratiivsed haigused, nagu Creutzfeldt-Jakobi tõbi, Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi. Esimene on see, et enam kui 80% juhtudest on juhuslikud (st juhuslikud, esinevad "iseenesest"). Teiseks, hoolimata asjaolust, et embrüonaalse arengu käigus ekspresseerub suur hulk haigusspetsiifilisi mutantvalke, ilmnevad nende neurodegeneratiivsete haiguste pärilikkuse vormid hiljem. See viitab sellele, et vananemise ajal toimub mingi protsess, mis "vallandab" haigusi põhjustavad valgud. Rohkem kui 20 aastat tagasi väitis autor, et see protsess hõlmab valgu juhuslikku ümbervoltimist (ümbervoltimist) valesti voldituks, mis vastab üleminekule nakkuslikule olekule - prioonile.

Huvitavad faktid Alzheimeri tõve kohta: selle tõenäosus võib suureneda kroonilise unepuuduse tõttu (" Uus samm Alzheimeri tõve mõistmise suunas: unepuudus võib olla üks riskitegureid”) ja Alzheimeri tõve neuropeptiid ise (β-amüloid Aβ) võib olla osa kaasasündinud immuunsüsteemist (“ Alzheimeri β-amüloid võib olla kaasasündinud immuunsuse osa »). - Ed.

Viimasel kümnendil on huvi selle teema vastu taastunud tänu võimalusele arendada diagnostikat ja efektiivset ravi. Vanusega seotud neurodegeneratiivsete haiguste kohta on ilmnenud palju erinevaid seletusi, näiteks DNA, lipiidide ja/või valkude oksüdatiivne modifikatsioon; somaatilised mutatsioonid; muutunud kaasasündinud immuunsus; eksogeensed toksiinid; DNA-RNA mittevastavus; saatjate töö häirimine; geeni ühe alleeli puudumine. Alternatiivne keeruline seletus on see, et erinevad valkude rühmad võivad moodustada prioone. Kuigi väikest kogust prioone saab eemaldada valkude lagunemisradade kaudu, võimaldab nende liigne kogunemine aja jooksul prioonidel kehas ise levida (joonis 2), mille tulemuseks on kesknärvisüsteemi häired.

Joonis 2. Prioonidest põhjustatud neurodegeneratsiooni protsessid. Ülal: “normaalse” prioonvalgu akumuleerumine suurendab selle ülemineku tõenäosust toksilisele konformatsioonile, mida kirjeldab β-struktuuri suurem sisaldus. Prioonid on kõige patogeensemad oligomeeride kujul; pärast fibrillide moodustumist toksilisus väheneb. Sõltuvalt sellest, millisest konkreetsest prioonvalgust me räägime, võib see patoloogilises seisundis moodustada naastud, puntraid või inklusioonkehi. Ravimi sekkumise võimalikud viisid: (I) "normaalse" prekursorvalgu kontsentratsiooni vähenemine; (II) prioonvormi moodustumise inhibeerimine; (III) toksiliste agregaatide hävitamine. Alt: Pärilik seniilne neurodegeneratsioon on seletatav kahe sündmusega: prekursori mutantse vormi olemasolu ja sellest priooni moodustumine, mis on valmis oligo- ja polümerisatsiooniks koos toksiliste vormide moodustumisega.

Prioonhaiguste riskirühmad

Siin on mõned prioonhaigustest kõige tõenäolisemalt mõjutatud:

• toiduainetööstuse töötajad;
• loomaarstid;
• patoloogid;
• kirurgid;
• siirdatud patsiendid;
• kannibalid;
• isikud, kelle perekonnas täheldati Gerstmann-Streisleri-Scheinkleri sündroome või fataalset unetust.

Laboratoorsed diagnostikad ja ravi

Diagnoos põhineb hiirte või hamstrite intratserebraalsel infektsioonil, kellel haige haigestumisel areneb aeglaselt (kuni 150 päeva jooksul) välja vastav haigus. Sageli tehakse surnud loomade ajude histoloogilist uurimist.

Kahjuks ei ole veel välja töötatud tõhusaid meetodeid prioonhaiguste raviks, kuigi üritatakse vältida normaalse valgu konformatsioonilist üleminekut ebanormaalseks. Seetõttu on kõige usaldusväärsem viis nakkuslike vormide arengu ennetamiseks ennetamine.

“Priooniküsimuse” lahendamine muutub eriti aktuaalseks seoses kasvava epideemiaohuga invasiivsete meditsiiniliste operatsioonide kaudu ja isegi ravimite võtmisel.

väljavaated

Ilmselt ei kao huvi prioonide vastu enne, kui oletused nende kohta saavad täielikult kinnitust ja leitakse tõhusad meetodid prioonhaiguste raviks. Artiklis räägitakse tänapäevaste uuringute vajalikkusest, mis eeldab võõraste prioonide hoolikat kaalumist neuronaalsetes kudedes.

Autorid kasutasid mudelobjektidena hiiri: kaks liini, mis ekspresseerisid transgeenselt lamba prioonvalku, ja üks rida, mis ekspresseerisid inimese prioonvalku (joonis 3). Ülesandeks oli võrrelda aju- ja põrnakudede kaudu nakatumise liikidevahelise leviku efektiivsust. Intratserebraalne infektsioon võõrprioonvalguga ekspresseeriti nende hiirte ajus nakkustekitaja puudumisel või väikeses koguses. Siiski tuvastati põrnas nakkavaid võõrprioone infektsiooni varasemates staadiumides kui neurotroopsete prioonide kasutamisel, mis näitab, et lümfikoe võib olla võõrprioonide leviku suhtes lubavam kui aju.

Joonis 3. Hamstri priooni Sc237 võime nakatada ja edastada, kui seda süstitakse transgeensete hiirte ajju või põrna, kellel on lamba (tg338; valged hiired) või inimese (tg7; hallid hiired) PrP prioonvalk. Haigete/süstitud hiirte arv on näidatud sulgudes; allpool on keskmine eluiga (päevades).

Mis põhjustab prioonide eelistatud replikatsiooni lümfikoes, pole siiani teada. Leiud viitavad aga sellele, et inimene võib olla võõraste prioonide suhtes tundlikum, kui seni arvati prioonide olemasolu põhjal ajus ning sel põhjusel ei pruugita asümptomaatilise prioonhaiguse kandjat ära tunda. See kinnitab veel kord, et nii võimas biomolekul nagu prioon on tulvil palju saladusi, mille paljastamine võib-olla aitab mõista mitmeid inimkonna lahendamatuid probleeme...

Kirjandus

1. Abramova Z.I. Valkude ja nukleiinhapete uurimine. Kaasan: Kaasani Riiklik Ülikool, 2006. - 157 lk;
2. Novikov D.K., Generalov I.I., Danjuštšenkova N.M. Meditsiiniline mikrobioloogia. Vitebsk: VGU, 2010. - 597 lk;
3. Prudnikova S.V. Mikrobioloogia viroloogia alustega. Krasnojarsk: IPK SFU, 2008;
4. Pozdejev O.K., Pokrovski V.I. Meditsiiniline mikrobioloogia. M.: Geotar-med, 2001. - 765 lk.;
5. S. B. Prusiner. (2012). Prioonide ühendav roll neurodegeneratiivsete haiguste korral. Teadus. 336 , 1511-1513;
6. V. Beringue, L. Herzog, E. Jaumain, F. Reine, P. Sibille jt. al. (2012). Prioonide liikidevaheline ülekandumine ekstraneuraalsetes kudedes. Teadus. 335 , 472-475;
7. Carolina Paul. (2012). Prioon põgeneb põrna. Nat Med. 18 , 360-360;
8. Elemendid:"10 fakti prioonide ja amüloidide kohta";
9. Elemendid:"Valgukehade geomeetria";
10. Charles Weissmann. (2012). Prioonide mutatsioon ja valik. PLoS patog. 8 , e1002582.