Ravimitest põhjustatud maksakahjustuste sagedus on 1:10 000 kuni 1:100 000 inimestel, kes võtavad farmakoloogilisi aineid. Ravimireaktsioonide riskifaktoriteks on kõrge vanus ja naissugu (võimalik, et maksa verevoolu ja neerukliirensi vähenemise tõttu), rasvumine (nt metotreksaadi poolt vahendatud maksafibroos), paastumine (paratsetamooli ekspositsioon), polüfarmaatsia kasutamine (võimalik, et tsütokroom P450 indutseerimine on oluline). , suureneb alkoholi tarbimine (eriti paratsetamooli, isoniasiidi, metotreksaadi puhul), krooniline maksapatoloogia (kroonilise viirushepatiidiga patsientidel maksareaktsioonide risk tuberkuloosivastaste ravimite ja intensiivse kombineeritud retroviirusevastase ravi – HAART) suhtes.

Elundite kahjustuse olemust tuleks käsitleda toksilise toime mehhanismi ja maksale kahjuliku mõju realiseerumise taseme seisukohast.

Toksilisuse mehhanismid

Ravimid võivad põhjustada maksakahjustusi kahte tüüpi reaktsioonide kaudu:

• Otsene annusest sõltuv hepatotoksiline toime. Kahjulik toime on tingitud annuse suurenemisest (näiteks paratsetamooliga variant) või annuse kuhjumisest.
• idiosünkraatilised mõjud. Omapära korral on reaktsioonid ettearvamatud, need ei sõltu annusest, kipuvad arenema arvukate maksa "löökide" tagajärjel geeni- ja immuunmehhanismide kaasamisel. Reaktsioon tekib 5-90 päeva pärast ravimi võtmist. Tavaliselt seisneb see hepatotsüütide kahjustuses ja muutub hepatiidiks (ACT ja ALT aktiivsus suureneb). Ravi jätkamine ravimiga või selle korduv kasutamine võib lõppeda surmaga.

Elundite kahjustuse tase

Maksa protsessi morfoloogilised omadused võivad viidata põhjuslikule tegurile. Maksarakkude kahjustus põhjustab steatoosi, hepatotsüütide nekroosi, ägedat või kroonilist hepatiiti.

Ravimist põhjustatud hepatotoksilisuse sümptomid ja nähud

Ravimitest põhjustatud maksakahjustuse patognoomilised tunnused puuduvad. Idiosünkraatilist tüüpi reaktsioonide korral on võimalik palavik, lööve ja lümfadenopaatia. Enne kollatõve ilmnemist on tõenäoline prodromaalne periood iivelduse, oksendamise ja anoreksia kujul (nagu viirusliku hepatiidi korral).

Kolestaatiline variant sarnaneb sapiteede obstruktsiooni kliinilisele pildile (esineb sügeluse ja kollatõvega).

Uurimine ja diferentsiaaldiagnostika

Tavaliselt puudub spetsiifiline diagnostiline test (välja arvatud paratsetamooli üleannustamise olukord), mistõttu diagnoos põhineb kliinilisel oletusel, kasutatud ravimite loetelu põhjalikul analüüsil (sealhulgas arsti poolt välja kirjutatud ravimid, mida võetakse lisaks, traditsiooniline meditsiin). jne), ravimiga kokkupuute ja kliiniliste ilmingute ilmnemise vahelise ajalise seose analüüs, muude võimalike seisundite välistamine.

Maksakahjustuse olemuse ja raskusastme kindlakstegemiseks, teiste organite kannatuste tuvastamiseks viiakse läbi asjakohane laboratoorne sõeluuring. ALAT aktiivsus üle 1000 ühiku/l viitab suure tõenäosusega ravimitest põhjustatud maksakahjustusele, ägedale viirushepatiidile või maksaisheemiale.

Vere eosinofiilia võib viidata allergilisele reaktsioonile.

Kolestaasiga patsientidel välistab ultraheli sapiteede ummistuse.

Maksa biopsia leiud ei ole alati spetsiifilised (kuigi kudede eosinofiilia ja granuloomid võivad viidata allergilisele reaktsioonile).

Kahtlase ravimi taaskäivitamist diagnostilistel eesmärkidel (kuna raskema reaktsiooni oht on liiga suur) tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui ravimi toksilisus on väga ebatõenäoline ja raske maksahaiguse korral kahtlustatavat ravimit ei ole võimalik asendada.

Ravimitest põhjustatud hepatotoksilisuse ravi

Otsustava tähtsusega on patoloogiat põhjustanud ravimi kaotamine (selle tingimuse mittejärgimine on seotud kõrge suremusega). Patsientidel, kes saavad samaaegselt mitut ravimit, võib reaktsiooni tekke eest vastutada see, kes oli viimasena raviga seotud. Kui kliiniline olukord seda võimaldab, oleks kõige targem kõik ravimid katkestada. Kui patsient paraneb, jätkake ettevaatlikult ravimite kasutamist, alustades kõige vähem ohtlikust.

Raske allergilise reaktsiooni tekkimisel on võimalik välja kirjutada kolestaatiliste reaktsioonidega glükokortikoidid - ursodeoksükoolhape, kuid selget teaduslikku kinnitust sellele pole.

Maksapuudulikkuse tunnustega (MHO >1,5, PE jne) patsiendid tuleb üle viia maksa siirdamise keskusesse.

616-099 BKK 52,8

ANTIRETROVIIRUSVASTANE RAVI MÜÜT VÕI MÜÜT VÕI

TEGELIKKUS (ÜLEVAADE)

I. I. Sitdikov, A. V. Moskaleva ja T. I. Vlasova N.P. Ogarevi Moskva Riiklik Ülikool, Saransk, Venemaa e-post: vudi.95@,mail.ru

annotatsioon

Antiretroviirusravi (HAART) hepatotoksilisuse probleem HIV-nakkusega patsientidel ja HIV/HBV (HCV) koinfektsiooniga patsientidel on endiselt arutluse all. Leiti, et koinfektsiooniga patsientidel vähendab HAART maksafibroosi progresseerumist ja maksapuudulikkuse tekke tõenäosust selle patoloogiaga patsientidel. Parima ravitulemuse saavutamiseks on oluline HIV/HBV(HCV) kaasinfektsiooni õigeaegne avastamine ja HAART-ravi varajane alustamine vastavalt soovitatud raviskeemidele.

Märksõnad: HIV-infektsioon, HIV/HBVHCV-infektsioon), hepatotoksilisus, maksafibroos, HAART.

Asjakohasus. Vaatamata märkimisväärsetele edusammudele teaduse ja meditsiini vallas on elanikkonna HIV-nakkuse probleem tänapäeval kahjuks äärmiselt aktuaalne. HIV on endiselt suur ülemaailmne rahvatervise probleem, praeguseks on surnud üle 35 miljoni. Ainuüksi 2016. aastal suri maailmas umbes 1,0 miljonit inimest HIV-ga seotud põhjustel. Maailmaorganisatsiooni andmetel

2016. aasta lõpus elas maailmas hinnanguliselt 36,7 miljonit HIV-nakkusega inimest ja 2016. aastal sai HIV-nakkuse 1,8 miljonit inimest. Lisaks tuleb märkida, et enamikul patsientidest on

kaasuv patoloogia - viirushepatiit B ja / või C, mis on seletatav nende sarnaste levikuteedega. Veelgi enam, statistika viirusliku hepatiidi esinemissageduse kohta on veelgi muljetavaldavam - Maailma Terviseorganisatsiooni uute andmete kohaselt elab maailmas hinnanguliselt 325 miljonit inimest B-hepatiidi viiruse (HBV) või C-hepatiidi viiruse põhjustatud kroonilise infektsiooniga. HCV). HIV/HBV või HIV/HBV kaasinfektsioon on tõsine probleem patsientide prognoosi ja ellujäämise seisukohalt, mistõttu tuleb hoolikalt valida taktikat ja ravimeetodeid. Küsimus jääb lahtiseks

retroviirusevastase ravimi hepatotoksilisus

ravimid, eriti kui organismis esineb kaasinfektsioon.

Töö eesmärk. Kirjanduse andmete analüüsi põhjal hinnata retroviirusravi hepatotoksilisuse probleemi hetkeseisu HIV-nakkusega patsientidel ja HIV/HBV(HCV) koinfektsiooniga patsientidel.

Uurimistulemused. Üheks praeguse HIV/HCV ja HIV/HVU kaasinfektsiooni kulgemise probleemiks on maksakahjustus maksafibroosi kujul, millele järgneb surmaga lõppev maksapuudulikkus. Kaasinfektsiooniga patsientidel ilmneb maksafibroosi kiirem progresseerumine, mis on tingitud nii viirusliku C- või B-hepatiidi hepatotoksilisest toimest kui ka inimese immuunpuudulikkuse viiruse hepatotoksilisusest. On näidatud, et HIV muudab oluliselt viirusliku B- ja C-hepatiidi kulgu, suurendades nende infektsioonide vireemia taset, eriti serokonversiooni perioodil. Vireemia taseme tõus 2–8 korda suurendab oluliselt nakatumise riski

vertikaalselt ja seksuaalvahekorra ajal. HIV-nakkus süvendab viirushepatiidi histoloogilist kulgu, suurendades riski haigestuda ja kiirendades tsirroosi, maksapuudulikkuse ja maksapuudulikkuse kulgu.

hepatotsellulaarne vähk. Neid nähtusi seletatakse varasema progresseerumisega

fibroos kaasinfektsiooniga isikutel, mis korreleerub CD4+ T-lümfotsüütide arvuga (alla 200 raku 1 ml kohta). Kroonilise C-hepatiidi kiirendatud progresseerumise mehhanismid HIV-nakatunud isikutel võivad hõlmata nii viiruse otsest mõju kui ka immunoloogilisi häireid, eelkõige suurenenud apoptoosi või spetsiifilise T-rakulise vastuse pärssimist HCV vastu. Lisaks põhjustab HIV tsütokiinide (interleukiinid 4, 5 ja 13, transformeerivad kasvufaktorit b) sekretsiooni suurenemist, mis suurendavad maksapõletikku ja fibroosi. Maksakoe kahjustuse põhjusteks võib olla ka hepatotsüütide suurenenud apoptoos või tsütotoksiliste CD8 T-lümfotsüütide akumuleerumine maksas ja nendest vabanev tuumorinekroosifaktor a, mis põhjustab maksafibroosi. Hiljuti on näidatud, et HIV suudab paljuneda hepatotsüütides ja maksa tähtrakkudes ning põhjustada kollageeni ekspressiooni suurenemist ja põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni.

Tuleb märkida, et mitmed kirjandusallikad annavad tõendeid selle kohta, et retroviirusevastane ravi võib iseenesest põhjustada maksafibroosi progresseerumist ja selle tulemusena maksapuudulikkust HIV-nakkusega patsientidel. Näiteks mitmed välisuurijad tuvastavad mitu

hepatotoksilisuse mehhanismid

retroviirusevastased ravimid: (1) mitokondriaalne kahjustus nukleosiidi analoogidega ravi ajal; (2) ülitundlikkusreaktsioonid (nevirapiin,

ifavirens, abakaviiri); (3) otsene hepatotoksilisus (ritonaviir täisannustes); (4) immuunfunktsiooni taastamine raske immuunsupressiooniga patsientidel. Nukleosiidi analoogid võivad kaasa aidata maksa steatoosi tekkele, mida sageli täheldatakse HIV-nakkusega inimestel. Steatohepatiit kiirendab maksafibroosi progresseerumist kroonilise HCV infektsiooniga patsientidel. Maksa steatoosi esinemissagedus on suurem 3. genotüübi viirusega patsientidel, mida sageli leitakse HIV-nakkusega narkomaanidel, mis võib olla üheks seletuseks maksafibroosi kiirenenud arengule ja kõrgemale.

ravimi hepatotoksilisuse sagedus.

HIV/HBV koinfektsiooniga täheldatakse ka progresseeruvat maksafibroosi, mida põhjustab nii B-hepatiidi viiruse toime patsiendi immuunsüsteemi kaudu vahendatud hepatotsüütidele kui ka kokkupuude HIV-ga ja retroviirusevastaste ravimite hepatotoksilisus.

Seega, võttes arvesse HIV-nakkuse jaoks vajaliku ravi (ravimite elukestva kasutamise) kestust, samuti retroviirusevastase ravi tõestatud hepatotoksilisust ja segainfektsiooniga patsientide üldise seisundi halvenemist, on kasutamisega probleeme. antiretroviirusravimid HIV/HCV ja HIV/HBV samaaegse nakatumise taustal seda ravi vajavatel patsientidel.

Kahtlemata suurendada

patsientide elukvaliteedi kestuse ja paranemise tõttu on vajalik nii HIV-nakkuse kui ka kroonilise viirushepatiidi kombineeritud ratsionaalne ravi. Arvestades aga kõrvaltoimeid, eriti retroviirusevastase ravi hepatotoksilisust, tekib küsimus: kuidas vältida

ravi soovimatuid tagajärgi ja mitte kahjustada patsienti ning samal ajal osutada talle vajalikku täielikku abi.

Antiretroviirusravimitel on kõrge hepatotoksilisus, mida kinnitavad paljud kodumaised ja välismaised uuringud. Tuleb märkida, et nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite hepatotoksilisus, mis on peamised esmavaliku retroviirusevastased ravimid ja kuuluvad valdavasse enamusesse väga aktiivsesse retroviirusevastasesse kombineeritud ravisse, on üsna haruldane. See on usaldusväärselt tõestatud zidovudiini, didanosiini ja stavudiiniga ning avaldub hepatomegaalia, maksaensüümide (peamiselt ALAT ja ASAT) aktiivsuse suurenemise ja/või laktatsidoosi kujul. Abakaviir ja lamivudiin võivad samuti põhjustada sarnaseid toimeid, kuid palju vähemal määral. Zidovudiini + didanosiini ja stavudiini + didanosiini raviskeeme tuleks vältida. Hepatotoksilisus

mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid seostatakse enamikul juhtudel nevirapiiniga. Maksakahjustuse tekke oht

nevirapiini võtmine meestel ja naistel erinev. Lisaks sõltub see suuresti CD4+ T-lümfotsüütide tasemest ravi alustamise ajal. Nevirapiini ei kasutata naistel, kui CD4+ T-lümfotsüütide arv on ravi alustamise ajal üle 250 raku/µl, ja seda ei kasutata meestel, kui CD4+ T-lümfotsüütide arv on ravi alguses üle 400 raku/µl. ravi. Tuleb märkida, et kui me ei räägi ravi alustamisest, vaid mõne muu ravimi asendamisest nevirapiiniga, siis CD4+ T-lümfotsüütide tase ei mängi kõrvaltoimete riski seisukohalt olulist rolli, eriti kui viirus koormus on juba tuvastamatu. Samuti on risk minimaalne, kui nevirapiin lisatakse mingil põhjusel juba võetud raviskeemi täiendava ravimina. Siiski on teada ka surmajuhtumeid nevirapiini võtmise ajal. Proteaasi inhibiitoritel on kerge hepatotoksilisus, kuid ritonaviiri suured annused (üle 1000 mg ööpäevas) võivad olla toksilisemad kui teised proteaasi inhibiitorid. Samuti tuleb märkida, et proteaasi inhibiitorite hepatotoksiline toime võib avalduda igal raviperioodil, erinevalt mittenukleosiidsetest pöördtranskriptaasi inhibiitoritest, mille puhul see avaldub manustamise esimestel nädalatel. Vaatamata kõrgelt aktiivse retroviirusevastase ravi hepatotoksilise toime kõrgele esinemissagedusele, ei põhjusta ravi aga peaaegu 90% patsientidest, olenemata maksakahjustuse olemasolust, tõsist maksakahjustust. Loetletud ravimite hepatotoksilisuse areng põhineb erinevatel patogeneetilistel mehhanismidel, mis kajastub ka selle esinemise ajastuses. Seega põhineb hepatotoksilisuse reaktsioon nukleosiidide pöördinhibiitoritele mitokondriaalsel toksilisusel. Selle patoloogia tekkimine algab 6 kuud või kauem alates ravi algusest. Histoloogiliselt määratakse maksa rasvade degeneratsiooni tunnused. Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid põhjustavad sageli ülitundlikkusreaktsioone esimese 12 ravinädala jooksul. Patoloogilised reaktsioonid atasanaviiri ja indinaviiri suhtes põhinevad maksaensüümide inhibeerimisel.

glükuronüültransferaas, mis põhjustab seerumi bilirubiini taseme tõusu. See seisund esineb peaaegu

47% patsientidest, kes saavad neid ravimeid. Neist vähem kui 2% lõpetab ravi. Hüperbilirubineemia on tavaliselt asümptomaatiline ja sarnaneb kliiniliselt Gilberti sündroomiga. Kui aga hüperbilirubineemia avaldub kliiniliselt väljendunud ikterusena, võib see põhjustada raskusi teiste inimestega suhtlemisel ja häirida igapäevaelu. Pärast ravimi ärajätmist normaliseerub bilirubiini tase.

Kuid teaduse areng meditsiini, sealhulgas HIV-nakkuse ravi vallas ei seisa paigal. Vastavalt Euroopa AIDSi kliinilise ühingu (EACS) uuendatud soovitustele HIV-nakkuse raviks alates 2017. aasta oktoobrist on ravimid, millel on kõrge

hepatotoksilisus, nimelt zidovudiin, stavudiin, didanisiin, nevirapiin ja mõned teised, on praegu väga aktiivsete ravimite peamistest raviskeemidest välja jäetud

retroviirusevastane ravi. Praegu on soovitatav kasutada järgmisi raviskeeme:

2 nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit + integraasi inhibiitor:

Abakaviir / lamivudiin / dolutegraviir

Tenofoviiralafenamiid (TAF)/emtritsitabiin või tenofoviirdisoproksiilfumaraat (TDF)/emtritsitabiin + dolutegraviir

TAF / emtritsitabiin / elvitegraviir / kobitsistaat või TDF / emtritsitabiin / elvitegraviir / kobitsistaat

TAF/emtritsitabiin või TDF/emtritsitabiin + raltegraviir

2 nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit + mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor:

TAF/emtritsitabiin/rilpiviriin

TDF/emtritsitabiin/rilpiviriin

2 nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit + proteaasi inhibiitor:

TAF/emtritsitabiin või TDF/emtritsitabiin + darunaviir/kobitsistaat või darunaviir/ritonaviir

Ülaltoodud raviskeemid hõlmavad ravimeid, millel ei ole usaldusväärselt tõestatud hepatotoksilisust nii isoleeritud HIV-nakkusega kui ka HIV/HBV ja HIV/HCV koinfektsiooniga patsientidel. Lisaks on tõendeid selle kohta, et väga aktiivne retroviirusevastane ravi nende ravimitega patsientidel, kellel on segatüüpi

infektsioon, vastupidi, viib selle loomupärase antifibrootilise toime tõttu statistiliselt olulise suremuse vähenemiseni progresseeruvasse maksahaigusesse. On tõestatud, et kombineeritud retroviirusevastane ravi nõrgendab HIV-nakkusega patsientidel maksa rakuvälise maatriksi ümberkujunemist. Samuti tuleb märkida, et kombineeritud retroviirusevastase ravi osaks olevad ravimid võivad oluliselt vähendada maksafibroosi raskust HIV/HBV ja HIV/HCV koinfektsiooniga patsientidel. Näiteks lamivudiin, mida kasutatakse HIV-nakkuse peamistes ravirežiimides, on ka üks peamisi viiruse B-hepatiidi ravis kasutatavaid ravimeid. See on võimeline pärssima viiruse replikatsiooni ja vähendama oluliselt viiruskoormust, aeglustades seeläbi haiguse progresseerumist. maksafibroosi ja ravimi pikaajalise kasutamise korral - et vähendada patoloogiliste muutuste raskust maksas ja viia maksafibroosi osalise taandumiseni.

HIV/HCV koinfitseeritud patsientide edukas ravivastus retroviirusevastasele ravile on seotud C-hepatiidi rakulise immuunvastuse suurenemisega, viirusliku C-hepatiidi RNA taseme langusega ja selle patogeeni eliminatsiooniga. Seoses sellega on koinfektsiooni korral soovitatav alustada retroviirusevastast ravi juba HIV-nakkuse varases staadiumis. HIV-ravi alustamine enne CD4+ T-lümfotsüütide arvu olulist langust võimaldab säilitada spetsiifilise immuunvastuse C-hepatiidi viiruse suhtes ja vältida maksafibroosi progresseerumist. Rakendus

retroviirusevastane ravi

koinfitseeritud patsientidel vähendab maksa dekompensatsiooni ja surma võimalust. Tuleb märkida, et maksafibroosi progresseerumine HIV/HCV koinfektsiooniga patsientidel sõltub suuresti patsientide nakatumise järjekorrast nende patogeenidega. On tõestatud, et maksafibroos omandab progresseeruva iseloomu palju sagedamini juhtudel, kui HIV siseneb organismi varem kui C-hepatiidi viirus. See patsientide kategooria on klassifitseeritud maksafibroosi progresseerumise kõrge riskirühma, samas kui patsiendid, kellel viirus

C-hepatiit oli madalaim riskirühm. Seega tuleb HIV/HCV-ga samaaegselt nakatunud patsientide progresseeruva maksafibroosi riskifaktorite hindamisel arvesse võtta patsiendi retroviirusevastast ravi, retroviirusevastase ravi ravimite kombinatsiooni ja võimalusel viiruspatogeenide sisenemise järjekorda. patsiendi keha. On tõendeid selle kohta, et juba ainuüksi retroviirusevastase ravi võtmine suurendab märkimisväärselt maksa fibrootiliste muutuste regressiivse kulgemise tõenäosust, samas kui fibrootilise protsessi tekkeks maksas on kõige soodsam raviskeem, mille puhul kasutatakse pöördtranskriptaasi inhibiitoreid. kombineerituna proteaasi või integraasi inhibiitoritega. Viimasel juhul, kui viirusliku C-hepatiidi nakatumine toimus varem kui HIV, ei täheldata progresseeruvat maksafibroosi üldse. Uuringus A.V. Kravtšenko "Kaasaegsed skeemid

2016. aastast pärit retroviirusevastane ravi" näitas ka seda, et raltegraviiri kasutamine HIV-nakkuse ja kroonilise C-hepatiidi patsientide ravis, mis sisaldub ka tänapäevastes HIV-ravis, näitas veenvalt retroviirusevastase raviskeemi hepatotoksilisuse vähenemist ja vereseisundi paranemist. lipiidid.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientidele retroviirusevastaste ravimite valimisel tuleb välja kirjutada kaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, mis toimivad viirushepatiidi B vastu, peamiselt tenofoviiri kombinatsioonis lamivudiini või emtritsitabiiniga. Normaalse või veidi kõrgenenud (alla 2,5 normi) ALAT aktiivsusega patsientidel on soovitatav neid kombineerida ifavirensiga ja kõrgema ALAT aktiivsusega patsientidel - raltegraviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega. Proteaasi inhibiitoritest eelistatakse tavaliselt lopinaviiri või atasanaviiri.

Järeldused. Kaasaegne ratsionaalne väga aktiivne retroviirusevastane ravi HIV/HCV ja HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel mitte ainult ei suurenda maksakahjustuste esinemissagedust, vaid vähendab oluliselt ka maksafibroosi progresseerumist viiruskoormuse vähenemise tõttu ning vähendab seega arenemise tõenäosus

maksapuudulikkuse tulevik selle patoloogiaga patsientidel. Parima ravitulemuse saavutamiseks ning patsientide prognoosi ja elukvaliteedi parandamiseks tuleb õigeaegselt avastada HIV/HCV kaasinfektsioon ja

HIV/HBV ja tõhusa kombinatsiooni kohene alustamine

väga aktiivne retroviirusevastane ravi vastavalt soovitatud raviskeemidele.

Bibliograafia

1. Abdurahhmanov D.T. Viirusevastane ravi ja maksafibroosi regressioon kroonilise hepatiit B / D.T korral. Abdurakhmanov // Venemaa gastroenteroloogia, hepatoloogia, koloproktoloogia ajakiri. - 2010. - T. 20., nr 1. - S. 1420.

2. Retroviirusevastane ravi ja maksafibroosi progresseerumise risk patsientidel, kellel on samaaegselt nakatunud HIV/HCV/M.S. Aristanbekova [ja teised]//Gruusia meditsiiniuudised. - 2017. - nr 5. - S. 58-63.

3. Antiretroviirusravi: levinumad kõrvaltoimed /M. Dotsenko [ja teised] // Retsept. - 2007. - nr 4.

4. Viiruslik hepatiit: kliinik, diagnoos, ravi / N.D. Juštšuk [mina dr.]. - M.: GEOTAR - Meedia, 2012. -117 lk.

5. HIV/AIDS/WHO meediakeskus // Infoleht. - 2017.

6. Kizhlo S.N. Viirusevastase ravi kombinatsioon kroonilise viirushepatiidi ja HIV-nakkuse korral / S.N. Kizhlo, S.Yu. Romanova //HIV-infektsioon ja immunosupressioon. - 2011. - nr 3. - S. 88-93.

7. Kravchenko A.V. Retroviirusvastase ravi kaasaegsed skeemid /A.V. Kravtšenko //Meditsiininõukogu. - 2016.

- nr 17. - S. 84-89.

8. Moiseev S.V. Krooniline B-hepatiit HIV-nakkusega inimestel / S.V. Moisejev, S.L. Maksimov, D.T. Abdurakhmanov // Kliiniline farmakoloogia ja ravi. - 2014. - nr 23. - S. 5-12.

9. Uued tõendid hepatiidi kohta rõhutavad vajadust kiireloomuliste ülemaailmsete meetmete järele / WHO meediakeskus // WHO uudisteväljaanne. - 2017.

10. HIV-nakkuse maksakahjustuse tunnused / E.V. Kolesnikova // Kaasaegne gastroenteroloogia. - 2008. -№5. - S. 100-104.

12. Antiretroviirusravi ja püsiv viroloogiline vastus HCV-ravile on seotud maksafibroosi aeglasema progresseerumisega HIV-HCV-ga samaaegselt nakatunud patsientidel: uuring ANRS CO 13 HEPAVIH kohordist / M.A. loko //Viirustõrje. Seal.

2012. – kd. 17, nr 7. - Lk 1335-1343.

13. Blackard J. HCV/HIV kaasinfektsioon: kas on aeg uuesti hinnata HIV-i rolli maksas? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, nr 5. - R. 323-330.

14. HIV-i ja C-hepatiidi viirusega samaaegselt nakatunud patsientide hooldus: HCV-HIV rahvusvahelise paneeli 2007. aasta ajakohastatud soovitused / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - nr 21. - R. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV-ravimiresistentsus / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, nr 10. - Lk 1023-1035

16. Kombineeritud retroviirusevastane ravi nõrgendab maksa ekstratsellulaarse maatriksi ümberkujunemist HIV-patsientidel, mida hinnati uudsete valgu sõrmejälgede markeritega / J. Diana e al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, nr 14. - R. 2081-2090.

17. HIV-spetsiifilised T-rakud akumuleeruvad maksas HCV/HIV kaasinfektsiooni korral /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, nr 10.

18. Inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV)-1 nakatab inimese maksa tähtrakke ja soodustab kollageen I ja monotsüütide kemoatraktandi valgu-1 ekspressiooni: mõju HIV/C-hepatiidi viirusest põhjustatud maksafibroosi patogeneesile / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, nr 2. - R. 612-622.

19. 3. genotüübi C-hepatiidi koinfektsiooni mõju maksaensüümide tõusule HIV-1-positiivsetel patsientidel pärast uue väga aktiivse retroviirusevastase raviskeemi alustamist: tulemused EPOKA-MASTER kohordist / C. Torti e al.] // J. AIDS . - 2006. -№41. - R. 180-185.

20. Kim A. HIV-1 ja HCV kaasinfektsioon – üks-kaks löök / A. Kim, R. Chung // Gastroenteroloogia. - 2009. - Kd.137, nr 3. - R. 795-814.

21. Maksafibroos HIV-nakatunud isikutel, kes saavad pikaajalist retroviirusevastast ravi: seotud immuunsüsteemi aktivatsiooni, immuunpuudulikkuse ja didanosiini eelneva kasutamisega / W. Katherine [et al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, nr 11. - R. 17711780. ""

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infektsioon: patogenees, kliinilised tüsistused, ravi ja uued ravitehnoloogiad / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - nr 8. - R. 12-22.

23. Piroth L. Maksa steatoos HIV-infektsiooniga patsientidel / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - nr 7. - R. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfecting with hepatiit C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - nr 10. - lk 30."

ANTIRETROVIIRUSVASTANE RAVI MÜÜD HEPATOTOKSISEKS – MÜÜT VÕI TEGELIKKUS

(VAATA ARTIKLI ÜLEVAADE)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Venemaa e-post: [e-postiga kaitstud]

ART hepatotoksilisuse probleem HIV ja HIV/HBV (HCV) kaasuva infektsiooniga patsientidel on endiselt vastuoluline. On näidatud, et HAART vähendab maksafibroosi progresseerumise ja maksakahjustuse tekke riski. Patsientide prognoosi ja elukvaliteedi parandamiseks on vajalik HIV/HBV(HCV) kaasinfektsiooni õigeaegne tuvastamine ja HAART-ravi varane alustamine vastavalt soovitatud raviskeemidele.

Märksõnad: HIV-nakkus, HIV/HBV (HCV) koinfektsioon, hepatotoksilisus, maksafibroos, HAART.

Ensüümide indutseerimise tulemusena fenobarbitaaliga ravitud rottidel põhjustas süsiniktetrakloriidi manustamine 3. tsooni rohkem väljendunud nekroosi.

Alkoholi tarbimine suurendab oluliselt paratsetamooli toksilisust: ainult 4-8 g ravimi võtmisel on võimalik märkimisväärne maksakahjustus. Ilmselgelt on selle põhjuseks alkoholi poolt P450-3a (P450-II-E1) indutseerimine, millel on oluline roll toksiliste metaboliitide moodustumisel. Lisaks osaleb see alfa-asendis nitrosoamiinide oksüdatsioonis. Teoreetiliselt võib see suurendada alkohoolikute vähiriski. Tsimetidiin, mis pärsib segafunktsiooniga P450 oksüdaaside aktiivsust, vähendab paratsetamooli hepatotoksilist toimet. Omeprasool toimib samamoodi. Ranitidiini suured annused vähendavad ka paratsetamooli metabolismi, samas kui väikesed annused suurendavad selle hepatotoksilisust.

Mikrosomaalseid ensüüme indutseerivate ravimite (nt fenütoiini) võtmine põhjustab seerumi GGTP taseme tõusu.

Seened perekonnast Amanita

Erinevate perekonna seente tarbimine amanita, kaasa arvatud A. phalloides Ja A.vema, võib põhjustada ägedat maksapuudulikkust. Haiguse käigus saab eristada 3 etappi.

• I etapp algab 8-12 tundi pärast seente kasutamist ja avaldub iivelduse, spastilise kõhuvalu ja lahtise väljaheitena riisivee kujul. See kestab 3-4 päeva.
• II etappi iseloomustab patsientide seisundi ilmne paranemine.
• III staadiumis areneb maksa, neerude ja kesknärvisüsteemi düstroofia koos massilise rakkude hävimisega. Maksas tuvastatakse 3. tsooni väljendunud nekroos olulise põletikulise reaktsiooni puudumisel. Surmaga lõppenud juhtudel on täheldatud maksa rasvumist. Vaatamata raskele maksakahjustusele on taastumine võimalik.

Seenetoksiin falloidiin pärsib aktiini polümerisatsiooni ja põhjustab kolestaasi. Amanitiin pärsib valkude sünteesi, inhibeerides RNA-d.

Ravi seisneb elutähtsate elundite funktsiooni säilitamises kõigi võimalike vahenditega, sealhulgas hemodialüüsiga. On teateid edukast maksasiirdamisest.

Salitsülaadid

Patsientidel, kes saavad salitsülaate ägeda reumaatilise palaviku, juveniilse reumatoidartriidi, täiskasvanute reumatoidartriidi ja süsteemse erütematoosluupuse raviks, võib tekkida äge maksakahjustus ja isegi krooniline aktiivne hepatiit. Maksakahjustus areneb isegi madala salitsülaatide taseme korral seerumis (alla 25 mg%).

Kokaiin

Ägeda kokaiinimürgistuse ja rabdomüolüüsi korral ilmnevad maksakahjustuse biokeemilised nähud 59%-l patsientidest.

Maksa histoloogiline uuring näitab tsoonide 1, 2 nekroosi või kombinatsioonis 1. tsooni väikese tilga rasvumisega.

Hepatotoksiline metaboliit on norkokaiini nitroksiid, mis moodustub kokaiini N-metüülimisel tsütokroom P450 osalusel. Väga reaktiivsed metaboliidid kahjustavad maksa lipiidide peroksüdatsiooni, vabade radikaalide moodustumise ja kovalentse seondumise kaudu maksavalkudega. Kokaiini hepatotoksilisust suurendab ensüümi indutseerijate, näiteks fenobarbitaali kasutamine.

Hüpertermia

Kuumarabandusega kaasneb hepatotsüütide kahjustus, mis 10% juhtudest on tõsine ja võib lõppeda kannatanu surmaga. Histoloogiline uuring näitab väljendunud väikese tilga rasvainfiltratsiooni, vere staasi, kolestaasi (mõnikord duktaalset), hemosideroosi ja sinusoidide infiltratsiooni primitiivsete rakkude poolt. Surmaga lõppenud juhtudel väljendub portaalsüsteemi veenide laienemine. Biokeemilises uuringus võib esineda bilirubiini taseme tõusu, transaminaaside aktiivsust ning protrombiini ja albumiini taseme langust seerumis. Kahjustused tekivad hüpoksia ja kõrgendatud temperatuuri otsese toime tõttu. Mõned muutused võivad olla seotud endotokseemiaga. Rasvumine suurendab maksakahjustuse riski.

Kuumarabandust füüsilise koormuse ajal iseloomustavad kollaps, krambid, arteriaalne hüpertensioon ja hüperpüreksia. Seda võib komplitseerida rabdomüolüüs ja väikeaju neuronite kahjustus. Ravi eesmärgil viiakse läbi hüpotermia ja rehüdratsioon. Võib osutuda vajalikuks maksa siirdamine.

3,4-metüleendioksümetamfetamiin (ecstasy) võib põhjustada pahaloomulist hüpertermia sündroomi koos viirusliku hepatiidiga sarnaneva hepatotsüütide nekroosiga. Võib osutuda vajalikuks maksa siirdamine.

Hüpotermia

Kuigi katseloomadel tuvastatakse hüpotermia ajal märkimisväärseid muutusi maksas, on inimestel need ebaolulised. Tõsise maksakahjustuse tõenäosus madala temperatuuriga kokkupuutel on väike.

põletused

36–48 tunni jooksul pärast põletust tekivad maksas muutused, mis sarnanevad süsiniktetrakloriidi mürgistuse pilti. Nendega kaasnevad väikesed muutused maksafunktsiooni biokeemilistes parameetrites.

1. tsooni hepatotsüütide nekroos

Morfoloogilised muutused on sarnased tsooni 3 kahjustustega, kuid piirduvad peamiselt tsooniga 1 (periportaal).

raudsulfaat

Raudsulfaadi suurte annuste juhuslik sissevõtmine põhjustab 1. tsooni hepatotsüütide koagulatiivset nekroosi koos nukleopüknoosiga, karüorrheksiga selle puudumisel või kerge põletikuga.

Fosfor

Punane fosfor on suhteliselt mittetoksiline, kuid kollane fosfor on äärmiselt mürgine – isegi 60 mg võib lõppeda surmaga. Kollane fosforipulber, mida kasutatakse rottide tapmiseks või kreekerite valmistamiseks, võetakse juhuslikult või enesetapu eesmärgil.

Mürgistus põhjustab ägedat maoärritust. Pesuvees on võimalik tuvastada fosforit. Patsiendi väljahingatavas õhus on iseloomulik küüslaugulõhn ja väljaheited on sageli fosforestseeruvad. Kollatõbi tekib 3-4. päeval. Mürgistus võib kulgeda ägedalt, kooma ja surmaga 24 tunni jooksul või sagedamini esimese 4 päeva jooksul.

Maksa biopsia paljastab 1. tsooni nekroosi suure ja keskmise rasvainfiltratsiooniga. Põletik on minimaalne.

Umbes pooled juhtudest lõpevad taastumisega maksafunktsiooni täieliku taastamisega. Spetsiifilist ravi ei ole.

Mitokondriaalsed tsütopaatiad

Mõnede ravimite toksiline toime mõjutab peamiselt mitokondreid ja seisneb eelkõige hingamisahela ensüümide aktiivsuse pärssimises. Kliiniliselt väljendub see patsiendi oksendamise ja letargiana. Tekib laktatsidoos, hüpoglükeemia ja metaboolne atsidoos. Rasvhapete beetaoksüdatsiooniga mitokondrites kaasneb väikese tilga rasvainfiltratsiooni teke. Elektronmikroskoopia näitab mitokondrite kahjustusi. Toksilised kahjustused hõlmavad paljusid organsüsteeme.

naatriumvalproaat

Ligikaudu 11%-l naatriumvalproaati saavatest patsientidest esineb asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse tõus, mis väheneb annuse vähendamisel või ravimi ärajätmisel. Siiski võivad tekkida raskemad maksareaktsioonid kuni surmani (kaasa arvatud). Peamiselt kannatavad lapsed ja noored - 2,5 kuust kuni 34 aastani, 69% juhtudest ei ületa patsientide vanus 10 aastat. Mehed kannatavad sagedamini. Esimeste sümptomite ilmnemist täheldatakse 1-2 kuu jooksul pärast ravimi võtmise algust ja seda ei esine pärast 6-12-kuulist ravi. Esimesteks ilminguteks on oksendamine ja teadvusehäired, millega kaasneb hüpoglükeemia ja vere hüübimishäired. Lisaks on võimalik tuvastada ka muid tunnuseid, mis on iseloomulikud rasvumise väikeste tilkade sündroomile.

Biopsia näitab väikest rasvumist, peamiselt tsoonis 1. Tsoonis 3 täheldatakse erineva raskusastmega hepatotsüütide nekroosi. Elektronmikroskoopia näitab mitokondrite kahjustusi.

Mitokondriaalne düsfunktsioon, eriti rasvhapete beeta-oksüdatsioon, on põhjustatud naatriumvalproaadist endast või selle metaboliitidest, eriti 2-propüülpentaanhappest. Polüfarmaatika, arvatavasti ensüümi indutseerimise tõttu, suurendab väikelastel surmava toksilise maksakahjustuse tõenäosust. Täheldatud ammoniaagi taseme tõus veres viitab uurea tsükli ensüümide allasurumisele mitokondrites. Naatriumvalproaat pärsib uurea sünteesi isegi tervetel inimestel, põhjustades hüperammoneemiat. Rasked reaktsioonid ravimile võivad olla tingitud uurea tsükli ensüümide kaasasündinud puudulikkusest, mida aga ei ole tõestatud. Siiski on teatatud kaasasündinud karbamoüültransferaasi puudulikkusega patsiendist, kes suri pärast naatriumvalproaadi võtmist.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinid pärsivad transportvalkude tootmist, mis tagavad fosfolipiidide eemaldamise hepatotsüütidest, mis viib rasvmaksa tekkeni.

Kirjeldatud on rasedate naiste surmajuhtumeid maksa-neerupuudulikkuse tõttu, mis tekkis pärast püelonefriidi raviks suurte tetratsükliini annuste intravenoosset manustamist. Lisaks on rasedate naiste ägeda rasvmaksa teke seotud tetratsükliini tarbimisega. Kuigi maksakahjustus tekib tõenäoliselt ainult suurte intravenoossete tetratsükliinide annuste kasutamisel, tuleks nende ravimite kasutamist rasedatel vältida.

Viirusevastase toimega nukleosiidi analoogid

Kliinilistes uuringutes ravimi FIAU (püridiinnukleosiidide fluoritud derivaat, algselt pakuti AIDS-i raviks) kroonilise B-hepatiidiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes saadi kurbaid tulemusi. 8–12 nädala pärast tekkisid vabatahtlikel maksapuudulikkus, laktatsidoos, hüpoglükeemia, koagulopaatia, neuropaatia ja neerupuudulikkus. Neist 3 patsienti suri hulgiorgani puudulikkusesse, 4 patsienti vajasid maksasiirdamist, millest 2 suri. Maksa biopsia näitas väikest tilkade rasvumist ja mitokondrite kahjustusi. Kahjustuse mehhanismiks on tõenäoliselt tümidiini asemel FIAU lisamine mitokondri genoomi.

AIDS-i patsientide ravis didanosiin kirjeldas raske laktatsidoosiga fulminantse hepatiidi teket. Mõned kõrvalmõjud zidovudiin Ja zaltsitabiin, tõenäoliselt seotud DNA sünteesi pärssimisega mitokondrites. lamivudiin, nukleosiidi analoogil, mida praegu tehakse kliinilistes uuringutes B-hepatiidiga patsientidel, puudub tõsine toksiline toime ja see ei pärsi mitokondriaalset DNA replikatsiooni intaktsetes rakkudes.

Steatohepatiit

Reaktsioon nimega mittealkohoolne steatohepatiit, histoloogiliselt sarnaneb ägeda alkohoolse hepatiidiga; mõnikord näitab elektronmikroskoopia lüsosoomi fosfolipidoosi tunnuseid. Erinevalt tõelisest alkohoolsest hepatiidist leidub Mallory hüaliinkehasid 3. tsoonis.

Perheksiliini maleaat

Praegu kasutamata valuvaigisti perheksiliinmaleaat põhjustab maksa histoloogilisi muutusi, mis meenutavad ägedat alkohoolset hepatiiti. Kahjustus on tingitud debrisokviini oksüdatsiooni tagava geeni puudumisest patsientidel. See defekt põhjustab maksa mikrosoomides monooksüdaasi reaktsiooni ebaõnnestumise.

Amiodaroon

Antiarütmiline ravim amiodaroon võib põhjustada kopsude, sarvkesta, kilpnäärme, perifeersete närvide ja maksa toksilisi kahjustusi. Maksafunktsiooni biokeemiliste näitajate rikkumist täheldatakse 15-50% patsientidest.

Toksiline maksakahjustus tekib tavaliselt rohkem kui aasta pärast ravi algust, kuid võib tekkida ka esimese kuu jooksul. Kliiniliste ilmingute spekter on lai: isoleeritud asümptomaatilisest transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kuni surmava tulemusega fulminantse hepatiidini. Hepatotoksiline toime avaldub tavaliselt transaminaaside aktiivsuse suurenemises ja harva ka ikteruses. Asümptomaatilise kulgemise korral avastatakse maksakahjustus alles rutiinse biokeemilise vereanalüüsi käigus; maks ei ole alati suurenenud. Ekspresseeritud kolestaas on võimalik. Amiodaroon võib põhjustada surmaga lõppeva maksatsirroosi arengut. Selle toksiline toime võib ilmneda ka lastel.

Amiodaroonil on suur jaotusruumala ja pikk poolväärtusaeg, mistõttu võib kõrgenenud tase veres püsida mitu kuud pärast ravi katkestamist. Amiodarooni ja selle peamist metaboliiti N-desetüülamiodarooni võib maksakoes tuvastada mitu kuud pärast ravi katkestamist. Kõrvaltoimete tekkimise tõenäosus ja raskusaste sõltuvad ravimi kontsentratsioonist seerumis. Amiodarooni ööpäevane annus peab jääma 200-600 mg piiresse.

Amiodaroon on joodeeritud ja see põhjustab kompuutertomogrammidel kudede tiheduse suurenemist. See aga ei vasta maksakahjustuse astmele.

Histoloogilised muutused meenutavad ägedat alkohoolset hepatiiti koos fibroosiga ja mõnikord ka väikeste sapiteede märgatava vohamisega. Võib areneda raske maksatsirroos. Elektronmikroskoopia paljastab lüsosoomide lamellkehad, mis on koormatud fosfolipiididega ja sisaldavad müeliinifiguure. Amiodarooniga ravi ajal leitakse need alati ja näitavad ainult kokkupuudet ravimiga, mitte mürgistust. Amiodarooni ja deetüülamiodarooni mõjul roti hepatotsüütide kultuurile tekkisid neisse sarnased kandmised.Amiodarooni hepatotoksilise toime varajaseks markeriks võivad olla 3. tsooni laienenud granuleeritud makrofaagid lüsosomaalsete kehadega, mis ilmselt sisaldavad joodi. Võimalik, et ravim ise või selle peamine metaboliit inhibeerib lüsosoomi fosfolipaase, mis kataboliseerivad fosfolipiide.

Sarnane fosfolipidoos võib areneda parenteraalse toitumise ja trimetoprimi / sulfametoksasooli (septriin, baktrim) ravi korral.

Sünteetilised östrogeenid

Eesnäärmevähi ravi sünteetiliste östrogeenide suurte annustega võib põhjustada alkohoolse hepatiidi pilti.

kaltsiumi antagonistid

Ravi nifedipiini ja diltiaseemiga võib viia steatohepatiidi tekkeni, kuid selle kohta pole piisavalt andmeid.

Amodiach

Amodiakviin on malaariavastane ravim, mis võib 4–15 nädalat pärast ravi algust põhjustada erineva raskusastmega maksareaktsiooni. Maksakahjustuse määr sõltub ravimi annusest ja kestusest. Praegu ei kasutata amodiakiini malaaria ennetamiseks. Imetajate rakukultuuris pärsib ravim valkude sünteesi.

tsüaanamiid

Tsüaanamiid on aldehüüddehüdrogenaasi inhibiitor, mida kasutatakse alkoholi vastumeelsuse tekitamiseks. Seda ravimit saavatel patsientidel leiti maksakahjustuse sümptomite puudumisel biopsia tsoonis 3 läbipaistmatud klaaskeha hepatotsüüdid, mis meenutasid HBsAg sisaldavaid rakke. Kuid need hepatotsüüdid ei värvunud ortseiiniga ja olid PAS-positiivsed. Pärast ravimi kasutamise lõpetamist neid ei tuvastatud.

Fibroos

Fibroos areneb enamikus ravimitest põhjustatud maksakahjustustes, kuid ainult vähestel on see peamine tunnus. Kiuline kude ladestub Disse'i ruumi ja kahjustab sinusoidset verevoolu, põhjustades mittetsirroosilist portaalhüpertensiooni ja hepatotsüütide düsfunktsiooni. Kahjustused on tingitud toksiliste ravimite metaboliitide toimest ja paiknevad tavaliselt 3. tsoonis; erand on metotreksaat, mis mõjutab tsooni 1.

Metotreksaat

Maksakahjustus metotreksaadiga ravi ajal on tingitud toksilise metaboliidi moodustumisest mikrosoomides, mis põhjustab fibroosi ja lõpuks tsirroosi. Primaarse maksavähi võimalik areng. Hepatotoksilisus tekib tavaliselt pikaajalise ravi ajal, näiteks psoriaasi, reumatoidartriidi või leukeemia korral. Reumatoidartriidi korral on toksilise maksakahjustuse risk väiksem kui psoriaasi puhul. Maksakahjustus avaldub harva kliiniliselt. Maksa biopsia näitab aja jooksul tavaliselt pöörduvaid muutusi, kuigi 45-st täheldatud reumatoidartriidiga patsiendist kolmel oli raske maksakahjustus. Fibroosi raskusaste võib ulatuda minimaalsest ilma kliinilise tähtsuseta kuni märkimisväärseni kuni tsirroosini, mille puhul tuleb ravim tühistada.

Fibroosi raskusaste määratakse ravimi annuse ja ravi kestuse järgi. 5 mg võtmist vähemalt 12-tunniste intervallidega 3 korda nädalas (st 15 mg nädalas) peetakse ohutuks. Maksa biopsia tuleb enne ravi teha ainult kõrge riskiga patsientidel, kes joovad märkimisväärses koguses alkoholi või kellel on anamneesis maksahaigus. Transaminaaside aktiivsus peegeldab halvasti maksahaiguse esinemist, kuid seda tuleks määrata kord kuus; transaminaaside aktiivsuse tõus on maksa biopsia näidustus. Maksa biopsia tehakse ka kõikidel patsientidel, kes on võtnud metotreksaati 2 aastat või saanud ravimi koguannust üle 1,5 g.

Ultraheliuuringuga (ultraheli) saab tuvastada fibroosi ja määrata metotreksaadi kasutamise lõpetamise näidustused. Raske maksakahjustusega patsientidel on metotreksaadi kasutamisel teatatud maksasiirdamisest.

Muud tsütotoksilised ravimid

Teiste tsütotoksiliste ravimite hepatotoksilisuse aste on erinev. Maks on nende ravimite põhjustatud kahjustuste suhtes märkimisväärselt vastupidav, tõenäoliselt selle madala proliferatiivse aktiivsuse ja kõrge võõrutusvõime tõttu.

Tsütostaatilised ravimid suurtes annustes põhjustavad transaminaaside taseme tõusu. Metotreksaat, asatiopriin ja tsüklofosfamiid põhjustavad 3. tsooni hepatotsüütide nekroosi, fibroosi ja tsirroosi. Pärast leukeemia ravi tsütostaatikumidega täheldati mõne portaali tsooni mõõduka skleroosi teket, mis viis idiopaatilise portaalhüpertensiooni pildi ilmnemiseni.

veno-oklusiivne haigus võib olla seotud raviga tsüklofosfamiidi, busulfaani või röntgenikiirgusega. Tsütarabiini võtmisel täheldatakse kolestaasi teket, mille raskusaste sõltub ravimi annusest. Areng võib asatiopriinravi raskendada hepatokanalikulaarne kolestaas. Seksuaal- või anaboolsete steroidhormoonide ravis täheldatakse sinusoidi laienemist, pelioosi ja maksakasvajate teket. Ravimite kombineeritud kasutamisel võib nende toksiline toime tugevneda, näiteks doksorubitsiin suurendab 6-merkaptopuriini toimet.

Tsütotoksiliste ravimite pikaajaline kasutamine (patsiendid pärast neerusiirdamist või ägeda lümfotsütaarse leukeemiaga lapsed) põhjustab kroonilist hepatiiti, fibroosi ja portaalhüpertensiooni.

Arseen

Eriti mürgised on arseeni kolmevalentsed orgaanilised ühendid. Psoriaasi pikaajalisel ravil 1% arseentrioksiidi lahusega (Fowleri lahus) on kirjeldatud portaalhüpertensiooni teket tsirroosi puudumisel. Äge arseenimürgitus (tõenäoliselt tapmiskavatsusega) põhjustab perisinusoidset fibroosi ja veno-oklusiivset haigust.

Vinüülkloriid

Aastatepikkuse tööstusliku kokkupuutega vinüülkloriidiga tekib hepatotoksiline reaktsioon. Esialgu ilmneb tsooni 1 portaalveenide skleroos, mis väljendub kliiniliselt splenomegaalia ja portaalhüpertensiooniga. Seejärel on võimalik maksa angiosarkoomi ja pelioosi areng. Vinüülkloriidiga kokkupuute varased histoloogilised tunnused on hepatotsüütide fokaalne hüperplaasia ning hepatotsüütide ja sinusoidrakkude fokaalne segahüperplaasia. Pärast neid muutusi areneb subkapsulaarne portaal ja perisinusoidne fibroos.

A-vitamiin

A-vitamiini kasutatakse üha enam dermatoloogias, vähi ennetamises, hüpogonadismi ja söömishäiretega inimeste ravis. Mürgistusnähud ilmnevad, kui seda võetakse annuses 25 000 RÜ / päevas 6 aasta jooksul või 50 000 RÜ / päevas 2 aasta jooksul. Alkoholi kuritarvitamine suurendab joobeseisundi raskust.

Mürgistuse ilminguteks on iiveldus, oksendamine, hepatomegaalia, muutused biokeemilistes proovides ja portaalhüpertensioon. Astsiit võib tekkida eksudaadi või transudaadi kogunemise tõttu. Histoloogiliselt ilmneb UV-valguses fluorestseeruvaid vakuoole sisaldavate rasva säilitavate rakkude (Ito-rakkude) hüperplaasia. Võib areneda fibroos ja tsirroos.

A-vitamiini varud metaboliseeruvad aeglaselt, nii et pärast ravi lõpetamist võib seda tuvastada maksas mitu kuud.

Retinoidid

Retinoidid on A-vitamiini derivaadid, mida kasutatakse laialdaselt dermatoloogias. Raske maksakahjustus võib põhjustada etretinaati, mille struktuur sarnaneb retinooliga. Hepatotoksilist toimet annavad ka selle metaboliidid atsitretiin ja isotretinoiin.

Vaskulaarne kahjustus

Rasestumisvastaste vahendite kasutamist või ravi anaboolsete steroididega võib komplitseerida tsooni 1 sinusoidide fookuskauguse laienemisega.Tekib hepatomegaalia ja kõhuvalu, suureneb seerumi ensüümide aktiivsus. Maksaarteriograafia näitab maksaarteri venitatud, õhenenud oksi ja parenhüümi ebaühtlast kontrastsust.

Hormoonide võtmise lõpetamine viib nende muutuste vastupidise arenguni.

Sarnast pilti täheldatakse asatiopriini võtmisel pärast neeru siirdamist. 1-3 aasta pärast võib patsientidel tekkida fibroos ja maksatsirroos.

pelioz

Selle tüsistuse korral moodustuvad suured verega täidetud õõnsused, mis on sageli vooderdatud sinusoidaalsete rakkudega. Need on jaotunud ebaühtlaselt, läbimõõduga 1 mm kuni mitu sentimeetrit. Õõnsuste moodustumine võib põhineda elektronmikroskoopiaga tuvastatud erütrotsüütide läbimisel sinusoidide endoteeli barjääri kaudu, millele järgneb perisinusoidse fibroosi teke.

Pelioosi täheldatakse suukaudsete kontratseptiivide võtmisel, rinnavähi ravimisel tamoksifeeniga ning meestel androgeenide ja anaboolsete steroidide võtmisel. Pelioosi on kirjeldatud pärast neerusiirdamist. Lisaks võib see areneda ravi ajal danasooliga.

veno-oklusiivne haigus

Toksiliste kahjustuste suhtes on eriti tundlikud 3. tsooni väikesed maksaveenid, neis tekib subendoteliaalne turse, hiljem kollageenistumine. Esmakordselt kirjeldati haigust Jamaical kui toksilist kahjustust maksa väikseimatele veenidele, mida põhjustasid kaltsurilehtedes sisalduvad pürrolidiini alkaloidid, mis kuulusid mõnede ravimtee sortide hulka. Seejärel tuvastati see Indias, Iisraelis, Egiptuses ja isegi Arizonas. Selle arengut seostatakse heliotroopiga saastunud nisu tarbimisega.

Ägedas staadiumis ilmneb haigus maksa suurenemise ja valulikkuse, astsiidiga ja kerge kollatõvega. Seejärel on võimalik täielik paranemine, surm või üleminek alaägedasse staadiumisse hepatomegaalia ja korduva astsiidiga. Kroonilises staadiumis areneb tsirroos, millel ei ole iseloomulikke tunnuseid. Haigus diagnoositakse maksa biopsiaga.

Asatiopriin põhjustab endoteliiti. Asatiopriini pikaajaline kasutamine pärast neeru- või maksa siirdamist on seotud maksa sinusoidaalse dilatatsiooni, pelioosi, VOD ja nodulaarse regeneratiivse hüperplaasiaga.

Ravi tsütotoksiliste ravimitega, eriti tsüklofosfamiidi, asatiopriini, busulfaani, etoposiidi, aga ka kogukiiritusega annuses üle 12 Gy, kaasneb VAD areng. VOD võib tekkida ka suurte annuste tsütostaatilise ravi korral pärast luuüdi siirdamist. Morfoloogiliselt iseloomustab seda 3. tsooni ulatuslik kahjustus, mis hõlmab hepatotsüüte, sinusoide ja eriti väikseid maksaveenuleid. Kliiniliselt väljendub VOD kollatõve, maksa suurenemise ja helluse ning kaalutõusuna (astsiit). 25% patsientidest on see raske ja põhjustab surma 100 päeva jooksul.

Maksa kiiritamine. Maks on kiiritusravi suhtes üsna tundlik. Kiiritushepatiit areneb siis, kui maksa kiirgusdoos jõuab 35 Gy-ni (10 Gy nädalas) või ületab selle. VOD nähud ilmnevad 1-3 kuud pärast ravi lõpetamist. Need võivad olla mööduvad, kuid rasketel juhtudel põhjustavad maksapuudulikkuse tõttu surma. Histoloogilisel uuringul tuvastatakse hemorraagiad tsoonis 3, fibroos ja maksaveenide obliteratsioon.

Maksa veenide oklusioon(Budd-Chiari sündroom) on kirjeldatud pärast suukaudsete kontratseptiivide võtmist, samuti asatiopriinravi ajal pärast neerusiirdamist.

Üldine informatsioon

Maks mängib olulist rolli paljude kemikaalide biotransformatsioonis ja kliirensis (kehast eemaldamisel) ning on seetõttu vastuvõtlik ravimite, ksenobiootikumide ja oksüdatiivse stressi toksilisele toimele. Maks on ka hapnikunälja suhtes väga tundlik organ ja võib maksa verevoolu vähendavate ravimite võtmisel kannatada. Mõned ravimained võivad üleannustamisel ja mõnikord isegi terapeutilistes annustes võetuna avaldada maksale kahjulikku mõju. Maksakahjustusi võivad põhjustada ka muud kemikaalid, nagu lahustid ja erinevad laborites ja tööstuses kasutatavad reaktiivid, looduslikud kemikaalid (näiteks mikrotsüstiinid) ja taimsed preparaadid, isegi mõned toidulisandite komponendid.

Maksakahjustusi põhjustavaid aineid nimetatakse hepatotoksilisteks (hepatotoksilisteks) aineteks. hepatotoksiinid).

Hepatotoksilisuse mehhanismid

Hepatotoksilise toime rakendamiseks on palju erinevaid mehhanisme.

Otsene hepatotoksilisus

Ravimid või toksiinid, millel on tõeline otsene hepatotoksilisus, on need kemikaalid, millel on etteaimatav doosi-vastuse kõver (aine suuremad doosid või kontsentratsioonid põhjustavad suuremat hepatotoksilist toimet, raskemat maksakahjustust) ning neil on hästi tuntud ja uuritud hepatotoksilise toime mehhanismid, nagu otsene hepatotsüütide kahjustus või teatud metaboolsete protsesside blokeerimine maksas. .

Tõelise otsese hepatotoksilisuse tüüpiline näide on atsetaminofeeni (paratsetamooli) hepatotoksilisus üleannustamise korral, mis on seotud selle tavapärase metabolismiraja küllastumisega, mille võimsus on piiratud, ja alternatiivse raja kaasamisega atsetaminofeeni biotransformatsiooniks, mis tekitab toksiline väga reaktiivne nukleofiilne metaboliit. Samal ajal ei põhjusta atsetaminofeeni biotransformatsiooni alternatiivse raja kaasamine veel maksakahjustusi. Atsetaminofeeni toksilise metaboliidi kogunemine sellistes kogustes, et seda ei saa glutatiooniga seondumisel tõhusalt neutraliseerida, põhjustab hepatotsüütide otsene kahjustus. Samal ajal ammenduvad maksas olevad glutatiooni varud, misjärel hakkab reaktiivne metaboliit seonduma valkude ja teiste raku struktuurielementidega, mis viib selle kahjustumise ja surmani.

Otsene hepatotoksilisus ilmneb tavaliselt varsti pärast seda, kui on saavutatud teatud mürgise aine kontsentratsiooni "lävi" tase veres või teatud aja jooksul toksiline kokkupuude.

Ravimite metabolism maksas

Paljud tavapärased ravimid metaboliseeritakse maksas. See ainevahetus võib inimestel oluliselt erineda, mis on tingitud ravimite biotransformatsiooni ensüümide aktiivsuse geneetilistest erinevustest.

Hepatotoksilised ained

Tsütotoksilised ravimid

orgaanilised lahustid

Lingid

Wikimedia sihtasutus. 2010 .

Vaadake, mis on "hepatotoksilisus" teistes sõnaraamatutes:

Olemas., sünonüümide arv: 1 toksilisus (6) ASIS sünonüümide sõnastik. V.N. Trishin. 2013... Sünonüümide sõnastik

Toimeaine ›› Trastuzumab* (Trastuzumab*) Ladinakeelne nimetus Herceptin ATX: ›› L01XC03 Trastuzumab Farmakoloogiline rühm: Kasvajavastased ained – monoklonaalsed antikehad Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD 10) ›› C50… …

Herbalife Ltd. Sisestage ... Wikipedia

Toimeaine ›› Protionamiid* (Protionamiid*) Ladinakeelne nimetus Protionamid Akri ATX: ›› J04AD01 Protionamiid Farmakoloogiline rühm: Muud sünteetilised antibakteriaalsed ained Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD 10) ›› A15 A19… … Meditsiini sõnaraamat- I Seenevastased ained Nagu P. s. meditsiinipraktikas kasutatakse seenevastase toimega antibiootikume (nn seenevastaseid antibiootikume) ja mõningaid sünteetilisi ravimeid. Seenevastaste ainete hulgas ...... Meditsiiniline entsüklopeedia

Toimeaine ›› Pyrasinamide* (Pyrazinamide*) Ladinakeelne nimetus Pyrazinamide ATX: ›› J04AK01 Pürasinamiid Farmakoloogiline rühm: Muud sünteetilised antibakteriaalsed ained Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD 10) ›› A15 A19 Tuberkuloos … Meditsiini sõnaraamat

Ladinakeelne nimetus Aminoplasmal 10% SE ATX: ›› B05BA01 Aminohapped Farmakoloogiline rühm: Enteraalse ja parenteraalse toitumise vahendid Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD 10) ›› E46 Valgu energiapuudus, täpsustamata ... ... Meditsiini sõnaraamat

Tsiteerimiseks: Topchiy N.V., Toporkov A.S. Hepatotoksilisus - kõige tõenäolisemad põhjused ja võimalused optimaalseks korrigeerimiseks Heptraliga // BC. 2013. nr 5. S. 249

Maks tagab keha energia- ja plastivajadused ning täidab suures osas ka võõrutusfunktsiooni. Kliiniliste, laboratoorsete ja morfoloogiliste tunnuste põhjal eristatakse järgmisi maksakahjustuse tüüpe:
- mitokondriaalsed kahjustused - fibroosi areng, mõnikord koos sapiteede tugeva proliferatsiooniga. Tavaliselt provotseerivad ravimid (PM), parenteraalne toitumine;
- fibroos – areneb enamiku ravimitest põhjustatud maksakahjustuste (LIPP) korral. Kiuline kude ladestub Disse'i ruumi ja kahjustab verevoolu sinusoidides, põhjustades mittetsirroosilist portaalhüpertensiooni ja hepatotsüütide düsfunktsiooni;
- valgusünteesi rikkumine - hepatotsüütide valgu degeneratsioon koos sellest tulenevate funktsionaalsete, morfoloogiliste ja laboratoorsete tagajärgedega. See areneb keskkonna olulise toksilise mõju tagajärjel: toksiliste lisanditega toit, alkohol, ravimid, viiruslikud, mikroobsed, mürgistusmõjud;
- veenide oklusiivne haigus - areneb teatud taimede (näiteks palderjan) toksilise toime tagajärjel, mis on osa toidulisanditest ja -toodetest, ravimteedest, Hiina ravimitest, sh üldtugevdajatest, unetuse korral kasutatavatest stressimaandajatest;
- hepatokanalikulaarne kolestaas - areneb paljude toksiliste, toksiliste-allergiliste, toksiliste-immuunsete mõjude mõjul: viiruslikud, alkohoolsed, meditsiinilised, toidu-, taimsed, sealhulgas toidulisandites, ravimteedes jne sisalduvad;
- hüpervitaminoosiga (eriti A) seotud maksakahjustus. Morfoloogiliselt väljendub see Ito-rakkude hüperplaasias, millele järgneb fibroosi ja portaalhüpertensiooni teke. Ravimid toimivad sageli provotseerivate teguritena, näiteks antihüpertensiivsete ravimite rühm, mis realiseerivad oma toimet tsütokroom P450-11D6 kaudu, mida iseloomustab väljendunud polümorfism. Selles rühmas on eriline koht angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritel, mis võivad põhjustada hepatiiti, mis esineb sageli raske perifeerse eosinofiilia ja portaaltraktide eosinofiilse infiltratsiooniga;
- mistahes toksiliste tegurite kaudne kahjustav toime hepatotsüütidele, vahendatud turse, "põletikulise" infiltratsiooni, hüpoksia, allergiate, idiosünkraatia kaudu. Samal ajal fikseerib biokeemiline vereanalüüs transaminaaside taseme tõusu;
- loetletud mehhanisme käivitavate ensüümide indutseerimine ja konkureeriv inhibeerimine.
Kõige sagedamini tunnustatud hepatotoksilisuse põhjus on alkohol. Alkohoolne maksahaigus (ALD) hõlmab mitmeid süstemaatilisest alkoholi kuritarvitamisest tingitud parenhüümi kahjustuse variante: steatoos, alkohoolne hepatiit (AH) ja maksatsirroos (LC). Peamised ALD väljakujunemist soodustavad tegurid on tarbitud alkoholi kogus, sugu, alkoholi metabolismis osalevate ensüümide geneetiline polümorfism ja toiteväärtus. Mitmepäevase alkoholi joomisel võib tekkida maksa steatoos – seisund, mille korral hepatotsüütides kogunevad triglütseriidide makrovesikulaarsed lisandid. Haigus reeglina kliiniliselt ei avaldu, sageli on tegemist juhusliku diagnostilise leiuga. Palju raskem vorm on hüpertensioon, mille manifestatsioon tekib tavaliselt pärast järjekordset alkoholi liialdust. CPU on BPA terminali staadium.
ALD raskete vormide diagnoosimine põhineb alkoholi kuritarvitamisele viitavate anamneesiandmete täpsustamisel, maksapuudulikkuse kliiniliste ja laboratoorsete tunnuste tuvastamisel ning teiste maksahaiguste välistamisel. Alkoholiannus arvutatakse Widmarki valemiga: vol.% × 0,8 = alkoholi kogus grammides 100 ml joogi kohta. Alkoholi hepatotoksiliseks annuseks loetakse 40-80 g/päevas. puhta etanooli osas. On tõestatud, et tundlikkust etanooli toksiliste mõjude suhtes ja maksakahjustuse raskust mõjutavad sellised tegurid nagu alkoholitarbimise kogus ja kestus, tarbitavate alkohoolsete jookide tüüp, sugu, etniline kuuluvus ja ensüümide, eriti alkoholdehüdrogenaasi geneetiline polümorfism. , atseetaldehüüddehüdrogenaas ja tsütokroom P 450. Rasvmaks areneb ligikaudu 90% inimestest, kes kasutavad umbes 60 g etanooli päevas. Lisaks peetakse ALD raskema kulgemisega seotud teguriteks rasvumist, raua ülekoormuse sündroomi, hepatiidi viirustega nakatumist. Uuringud on näidanud, et isegi abstinentsi järgimise korral 5–15% juhtudest täheldatakse fibroosi progresseerumist, millele järgneb muundumine tsirroosiks. Samuti leiti, et kui sellised patsiendid jätkavad alkoholi võtmist annuses üle 40 g päevas. progresseerumise risk CP-s suureneb 30% -ni. Sageli varjavad patsiendid alkoholi kuritarvitamise fakti hoolikalt. Sellises olukorras soovitavad paljud autorid anamneesi kogumisel kasutada spetsiaalseid küsimustikke, nagu CAGE, MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) ja AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). C-hepatiidi levimus alkoholisõltuvuse all kannatavatel inimestel on omakorda üsna kõrge ja ulatub üle 25%. .
ALD-ga patsiendi objektiivsel uurimisel ilmnevad pikaajalise alkoholi kuritarvitamise stigmad: Dupuytreni kontraktuur, parotiidsete süljenäärmete suurenemine, feminiseerumise nähud. Lisaks avastatakse füüsilisel läbivaatusel eesmise kõhuseina veenide laienemine, telangiektaasia, tursed, astsiit, suurenenud ja palpatsioonil sageli valulik maks. Hüpertensiooni iseloomulikud laboratoorsed tunnused on seerumi transaminaaside taseme tõus. Reeglina on aspartaataminotransferaasi (AST) tase üle 2 korra normist kõrgem, kuid harva > 300 U/ml, alaniinaminotransferaasi (ALT) tase on veidi madalam (de Ritis indeks> 2); esineb leukotsütoos, hüpokoagulatsioon, hüpoalbumineemia ja hüperbilirubineemia. Vajadusel kuuluvad diferentsiaaldiagnostika hulka: alkoholivaba steatohepatiit, LIPP, äge viirushepatiit, Wilsoni tõbi, autoimmuunsed maksahaigused, α1-antitrüpsiini puudulikkus. Nende haiguste välistamiseks näidatakse patsientidele viirusmarkerite, autoantikehade taseme ja vase metabolismi näitajate uuringut. Mõnel juhul, kui laboratoorsete analüüside tulemused on kaheldavad, tekib küsimus maksa biopsia tegemisest, mis on seotud hüpokoagulatsiooni ja astsiidiga patsientide tüsistuste suure riskiga.
Inimkehas oksüdeeritakse etanool ensüümi alkoholdehüdrogenaasi osalusel atseetaldehüüdiks ja seejärel atseetaldehüüddehüdrogenaasi osalusel atsetaadiks. Mõlemas reaktsioonis toimib nikotiinamiiddinukleotiid (NAD) koensüümina, redutseerides NADH-ks. Väike osa etanoolist oksüdeeritakse sileda endoplasmaatilise retikulumi mikrosoomides atseetaldehüüdiks mikrosomaalse etanooli oksüdatsioonisüsteemi (MEOS) abil. Atsetaldehüüd aitab kaasa lipiidide peroksüdatsioonile (LPO), elektronide transpordiahela katkemisele mitokondrites, DNA parandamise pärssimisele ja kollageeni sünteesi stimuleerimisele. Tõhustatud lipiidide peroksüdatsioon põhjustab plasma ja intratsellulaarsete membraanide otseseid kahjustusi nendes sisalduva fosfatidüülkoliini sisalduse vähenemise tõttu. Selle tagajärjeks on membraani läbilaskvuse suurenemine ning membraani transpordi ja retseptori funktsioonide rikkumine.
Hepatotoksilisust täheldatakse sageli ravimite kasutamise üsna ohtliku kõrvalmõjuna. Arsti jaoks on LIPP keeruline kliiniline probleem, mis on tingitud paljudest kliinilistest ja morfoloogilistest valikuvõimalustest ning välja töötatud selgete ravipõhimõtete puudumisest peale ravimi ärajätmise. Eeldatavasti on LIPP-i esinemissagedus 6-3,9 juhtu 100 000 patsiendi kohta. Maailma statistika kohaselt on ägedate ja krooniliste maksahaiguste struktuuris LIPP vahemikus 0,7–20%. Praegu on uimastitarbimine arenenud riikides maksa siirdamist nõudva maksapuudulikkuse peamine põhjus. Hoolimata asjaolust, et maksa kahjustava toime tõttu on paljud ravimid kasutusest kõrvaldatud või nende kasutamisel on olulisi piiranguid, on tänapäeva kirjanduses kirjeldatud üle 1000 hepatotoksilisust põhjustava ravimi.
Hepatotoksiliste ravimite rühma, mille kasutamine põhjustab LIPP-i teket enam kui 40% patsientidest, kuuluvad antibiootikumid (näiteks tetratsükliinid), seenevastased ravimid, tuberkuloosivastased ravimid, lahtistid, amiodaroon, metatreksaat, steroidid, östrogeenid, tamoksifeen, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (atsetüülsalitsüülhape, indometatsiin, ibuprofeen), krambivastased ained, anesteetikumid, psühhotroopsed ained, antidepressandid. Hepatotoksilisus on inimese immuunpuudulikkuse viiruse proteaasi inhibiitoreid kasutava väga aktiivse retroviirusevastase ravi iseloomulik tüsistus. Selle oht suureneb samaaegsel nakatumisel B- ja C-hepatiidi viirustega. Paljudel kasvajavastastel ainetel on ka kõrge hepatotoksilisus. Hepatotoksiline toime on keemiaravi ravimite väiksemate annuste ja hilinenud keemiaravi tsüklite üks peamisi põhjuseid, mis mõlemad halvendavad ravitulemusi.
Teadaolevalt eemaldab ainult maks organismist kõik lipofiilsed ained, sealhulgas ravimid, biotransformeerides need vees lahustuvateks aineteks, mis erituvad erinevate eritusorganite kaudu. Ravimite farmakokineetika hõlmab nelja etappi: ravimi seondumine plasmavalkudega, transport koos verevooluga maksa, imendumine hepatotsüütide poolt (maksa kliirens) ja ravimi või selle metaboliitide eritumine uriini või sapiga. Hepatotsüütide siledas endoplasmaatilises retikulumis toimub monooksügenaaside, tsütokroom C-reduktaasi ja tsütokroom P450 ensüümsüsteemi osalusel ravimite hüdroksüülimine või oksüdatsioon koos toksiliste metaboliitide moodustumisega (I faas). Lisaks lülitatakse sisse metaboliitide biotransformatsiooni mehhanismid, nimelt nende konjugeerimine paljude endogeensete molekulidega - glutatioon, glükuroniidid, sulfaadid jne, mille eesmärk on vähendada nende toksilisust (II faas). Järgmine samm on aktiivne transtsütosooli transport ja moodustunud ainete eritumine maksarakust tsütoplasmas paiknevate kandevalkude, ensüümide ja pumpade osalusel, hepatotsüütide basolateraalses ja kanalikulaarses pooluses (III faas). Ravimite kineetika rikkumine selle metabolismi mis tahes etapis võib põhjustada elundite, peamiselt maksa, kahjustusi. Ravimite metabolismi käigus moodustuvad hepatotoksilised ained, nii sellele ravimile omased kui ka idiosünkraatilised ained. Sõltuvalt nende toksiinide toimest hepatotsüütidele eristatakse kahte patoloogiliste protsesside rühma:
1) immuunsõltumatu toksiline, mis on põhjustatud ravimi metaboliitide kahjustavast toimest, mis on prognoositav, annusest sõltuv ja ilmneb mõne päeva jooksul alates ravi algusest;
2) immuunvahendatud idiosünkraatilised, mis arenevad ettearvamatult erinevatel aegadel (nädalast aastani või kauem) alates ravimite tavalistes terapeutilistes annustes võtmise algusest.
Enamik ravimeid põhjustab idiosünkraatilist toimet. LIPP-i teket soodustavad tegurid on: maksahaiguste esinemine hepatotsellulaarse puudulikkuse tunnustega, maksa verevoolu vähenemine, naissugu, polüfarmaatsia (kolme või enama ravimi, sealhulgas alternatiivmeditsiini samaaegne kasutamine), vanadus, kehakaalu langus, rasedus. , range taimetoitlus , parenteraalne toitumine, keskkonna saastamine raskmetallide ja dioksiinidega, samuti kodukeemia kontrollimatu kasutamine. Seega võib hepatotoksilisus olla palju sagedasem, kui arst eeldab, eriti esmatasandi arstiabis.
On kindlaks tehtud, et maksarakke kahjustavad peamiselt mitte niivõrd ravim, kuivõrd selle metaboliidid, mille moodustumine ja spekter on geneetiliselt määratud. Tsütokroom P450 ensüümide geneetiline varieeruvus ning keskkonnategurite mõjul omandatud hepatotsüütide konjugatsioonisüsteemide koostise ja aktiivsuse polümorfism on aluseks individuaalsele vastuvõtlikkusele toksiliste ja idiosünkraatiliste reaktsioonide suhtes ning selgitavad asjaolu, et teatud ravimid võivad erinevatel patsientidel põhjustada erinevat LIPP-d. LIPP-s hõlmab patoloogiline protsess tavaliselt hepatotsüüte, kolangiotsüüte, stellaate (Ito rakke) ja endoteelirakke, mis viib maksakahjustuste mitmesuguste kliiniliste ja morfoloogiliste variantide moodustumiseni. LIPP-s avaldub hepatotsüütide patoloogia kolmes patomorfoloogilises variandis: nekroos, rasvade degeneratsioon ja maksaraku talitlushäired selle struktuurihäirete puudumisel. Hepatotsüütide nekroos võib olla seotud ravimite otsese toksilise või immuunvahendatud toimega. Hepatotsüütide otsene toksiline kahjustus on põhjustatud tsütokroom P450 ensümaatilise süsteemi osalusel suure hulga toksiliste ainete ja väga reaktiivsete molekulide moodustumisest, mis suurendavad LPO-d membraanides, millega kaasneb nende läbilaskvuse suurenemine, rakulise tasakaalu häired. ioonid, ATP taseme langus, elutähtsate funktsioonide rikkumine ja rakunekroosi areng. See hepatotsüütide tsütolüüsi mehhanism on enamiku ägedate ja krooniliste ravimite põhjustatud hepatiidi, sealhulgas steatohepatiidi (SH) aluseks.
Immuunsusest põhjustatud hepatotoksilisus on tingitud ravimi metaboliitide võimest omandada hapteenide omadused, seonduda hepatotsüütide valkudega ja toimida neoautoantigeenidena, mis omakorda aktiveerub T-rakkude välimistel rakumembraanidel ja toodab autoantikehi. Viimased seonduvad hepatotsüütide rakumembraanidele fikseeritud autoantigeenidega ning moodustunud immuunkompleksid on autoantikehast sõltuvate tsütolüütiliste ja põletikuliste reaktsioonide käivitamise mehhanismiks. Immuunsüsteemi vahendatud äge hepatiit on haruldane, kuid sageli muutub see krooniliseks hepatiidiks ja tsirroosiks. Ravimid ja nende metaboliidid võivad pärssida mitokondriaalset β-oksüdatsiooni ja/või hingamisahelaid koos oksüdatiivse stressi tekkega ja raku metabolismi ülekandmisega anaeroobsele rajale. Samal ajal on laktatsidoosi ja vabade radikaalide liigsuse tingimustes väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) süntees häiritud ja triglütseriidid (TG) kogunevad rakku. Kliiniliselt areneb patsientidel mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) koos steatoosiga (maksafunktsiooni testid ei muutu) või FH (aminotransferaaside taseme tõus, võimalikud muud kõrvalekalded). Ravimid ja nende metaboliidid on võimelised häirima ensüümide ja transportvalkude funktsioone ilma hepatotsüütide oluliste orgaaniliste kahjustusteta. Selle tulemusena moodustub pilt hepatotsellulaarsest düsfunktsioonist nekroosi puudumisel. Selle patoloogia tüüpilised ilmingud on konkureeriv konjugeerimata hüperbilirubineemia või isoleeritud konjugeeritud hüperbilirubineemia, samuti tsütokroom P450 ensüümide indutseerimisest tingitud gamma-glutamüültranspeptidaasi (GGTP) taseme tõus muude maksafunktsiooni analüüside muutuste puudumisel. Kolestaasi moodustumine põhineb sapikomponentide eritumisel osalevate ensüümide blokeerimisel, hepatotsüütide sapiteede pooluse, samuti intra- ja ekstralobulaarsete sapijuhade kolangiotsüütide kahjustusel ravimite metaboliitide poolt. Intrahepaatiline kolestaas jaguneb intralobulaarseks (hepatotsellulaarne ja/või kanalikulaarne) ja ekstralobulaarseks koos portaaltraktide sapiteede epiteeli kahjustusega. Ravimitest põhjustatud kolestaas võib olla iseseisev protsess või üks teiste LIPP sündroomidest. Stellaatrakkude ärrituse tagajärjel ravimite ja nende metaboliitide poolt või hepatotsüütide nekroosi tõttu, millega kaasneb sidekoe komponentide akumuleerumine Disse'i ruumides ja sinusoidide kapillaarisatsioon, moodustub vaheseina fibroos ja tsirroos. Teised LIPP-d, sealhulgas maksa-veresoonkonnahaigused, granulomatoosne hepatiit ja healoomulised kasvajad, on haruldased ja nende arengumehhanismid pole hästi teada.
LIPP diagnoos tehakse siis, kui anamneesis on näidustused mis tahes ravimite või alternatiivsete ravimite võtmiseks, välja arvatud muud põhjused, ja peamiselt viirushepatiit (A-, B-, C-hepatiit, tsütomegaloviirus, Epstein-Barr jne), autoimmuunne hepatiit, maksa ja sapiteede metaboolsed ja kolestaatilised haigused. Ravimite etioloogilise rolli kinnitamiseks maksakahjustuses võetakse arvesse järgmisi parameetreid:
1. Ajavahemik ravimi võtmise ja hepatotoksilisuse tekke vahel on 5 kuni 90 päeva (eeldatavasti), 90 või enam päeva (kindlasti).
2. Kahjustatud funktsioonide languse määr pärast ravimi ärajätmist 50% võrra 8 päeva jooksul (väga eeldatavasti), kui maksaensüümide tõus väheneb 30 päeva jooksul hepatotsellulaarse ja 180 päeva jooksul kolestaatilise maksakahjustuse korral (arvatavasti).
3. Muude maksahaiguse põhjuste välistamine.
4. Sarnaste maksakahjustuste tekkimine (ensüümide taseme tõus vähemalt 2 korda) ravimite korduva manustamisega, kui see on lubatud.
Patoloogiliste muutuste teket maksas peetakse seotuks ravimite kasutamisega kolme esimese kriteeriumi või kahe esimese kolme ja neljanda kriteeriumi olemasolul. LIPP kliinilised ilmingud on tavaliselt mittespetsiifilised ja võivad ulatuda kerge düspepsia puudumisest või olemasolust (iiveldus, anoreksia, ebamugavustunne kõhus) koos väikeste muutustega laboratoorsetes analüüsides kuni raskete tsütolüütiliste ja kolestaatiliste sündroomideni koos kollatõve ja mõnel juhul ka arenguga. äge maksapuudulikkus koos maksapuudulikkusega, kooma ja surm. Paljudel patsientidel võivad tekkida süsteemsed immuunvahendatud ülitundlikkusreaktsioonid, millega kaasneb lööve, lümfadenopaatia, eosinofiilia. Hepatotoksiliste annusest sõltuvate ravimite kasutamisel tekivad patoloogilised toimed mõne päeva või nädala jooksul alates nende manustamise algusest ja sõltuvad ravimite toime mehhanismist maksale. Varjatud aja kestus immuunvahendatud toimega ravimite kasutamisel on omakorda mitu nädalat või kuud.
LIPP tüübi diagnoosimisel on oluline roll biokeemiliste maksaproovide hindamisel koos tsütolüüsi, kolestaasi, immuunpõletiku ja hepatotsellulaarse puudulikkuse sündroomide vabanemisega. Hepatotsüütide tsütolüüsi (protsessi aktiivsuse) markeriks on ALAT, AST ja üldbilirubiini taseme tõus konjugeeritud fraktsioonide ülekaaluga. Samal ajal on: madal aktiivsus koos ALT, AST taseme tõusuga kuni 2 normi ja normaalse seerumi bilirubiini tasemega; mõõdukas - ALT, ASAT tasemega kuni 5 normi ja normaalse seerumi bilirubiiniga; kõrge aktiivsus - ALT, AST sisaldusega üle 5 normi koos seerumi bilirubiini kõrgenenud või normaalse tasemega. Rohkem kui 30 aastat tagasi näitas H. Zimmerman, et kollatõve tekkimine ravimitest põhjustatud hepatotsellulaarsete kahjustuste korral on äärmiselt ohtlik märk, mis suurendab surma tõenäosust 10%. Sellest ajast alates on raske uimastist põhjustatud maksakahjustuse indikaatorina kasutusele võetud mõiste "Hy's Rule" või "Hy's Law", mida kasutatakse olukorra kohta, kus ravimite kasutamisel tekib rohkem kui ALAT taseme kolmekordne tõus kombinatsioonis üldbilirubiini taseme kahekordse või enama tõusuga.sapiteede obstruktsiooni (kolestaas) või Gilberti sündroomi puudumisel. Sõltuvalt hepatotsüütide nekroosi juhtivast mehhanismist on soovitatav eristada järgmisi tsütolüütilise sündroomi patogeneetilisi variante, mida võetakse arvesse LIPP-i ravi taktika valimisel:
- hepatotsüütide nekroos ilma kolestaasi ja autoimmuunhäireteta, mis on tingitud suurenenud lipiidide peroksüdatsioonist. Biokeemilised markerid: seerumi ALAT, AST, leeliselise fosfataasi (AP), GGTP, gammaglobuliinide normaalse sisaldusega suurenemine;
- hepatotsüütide nekroos intralobulaarse kolestaasiga. Biokeemilised markerid: ALT, AS, GGTP, võimalusel aluselise fosfataasi taseme tõus, kuid mitte rohkem kui kaks normi;
- hepatotsüütide nekroos koos ekstralobulaarse (duktulaarse) kolestaasiga. Biokeemilised markerid: ALT, AST, GGTP, samuti aluselise fosfataasi taseme tõus kaks või enam korda;
- autoimmuunse päritoluga hepatotsüütide nekroos. Biokeemilised markerid: ALT, AST, gammaglobuliinide taseme tõus poolteist või enam korda, tsirkuleerivad immuunkompleksid (CIC), immunoglobuliinid.
Kolestaasi sündroomi biokeemilised markerid on seerumi GGTP, leeliselise fosfataasi ja mõnel juhul ka üldbilirubiini sisalduse suurenemine koos konjugeeritud bilirubiini ülekaaluga. Intralobulaarse kolestaasiga täheldatakse kas üksikut GGTP (hepatotsellulaarne kolestaas) taseme tõusu või GGTP taseme tõusu kombinatsioonis leeliselise fosfataasi (kanalikulaarne kolestaas) kahekordse taseme tõusuga. Ekstralobulaarset (duktulaarset) kolestaasi iseloomustab GGTP taseme ja aluselise fosfataasi sisalduse tõus, mis ületab normi kaks või enam korda. Immuunpõletiku sündroomile koos ALT ja AST taseme tõusuga on iseloomulik gammaglobuliinide sisalduse suurenemine poolteist korda või enam, samuti CEC ja immunoglobuliinide sisalduse suurenemine.
Hepatotsellulaarse puudulikkuse sündroomi korral täheldatakse protrombiini indeksi langust või protrombiiniaja pikenemist ja sageli ka albumiini taset. Üldised hepatotoksilisuse kriteeriumid on esitatud tabelis 1. Tabelis 2 on loetletud tegurid, mis soodustavad ravimite põhjustatud hepatotoksilisust.
Toksilise faktori kõrvaldamine on hepatotoksilisuse kõrvaldamise oluline punkt. Võõrutus on ALD mis tahes vormis esmane ja üks peamisi ravimeetmeid. LIPP-i ravi taandub kõigi ravimite kaotamisele, välja arvatud need, mida on vaja tervislikel põhjustel. Hepatotoksilisuse patogeneetilise ravina kasutatakse hepatoprotektoreid, mille valikul võetakse arvesse haiguse arengu juhtivat mehhanismi. Patoloogilised protsessid maksas, mille puhul kasutatakse hepatoprotektoreid: hepatotsüütide nekroos ja rasvainfiltratsioon, intra- ja ekstralobulaarne kolestaas, fibroos. Peamised hepatoprotektorid, mida kasutatakse nii ALD kui ka LIPP ravis: ursodeoksükoolhape, olulised fosfolipiidid, silimariin, hepatotsellulaarsete ainevahetustsüklite komponendid: α-lipoehape, ademetioniin. Hepatiidi kõrge aktiivsuse ja immuunvahendatud reaktsioonide korral kasutatakse glükokortikosteroide.
Mitmete uuringute tulemuste kohaselt on adenosüülmetioniin (S-adenosüül-L-metioniin) tõenduspõhise meditsiini seisukohalt üks tõhusamaid hepatotoksilisuse korrigeerimise ravimeid. Adenosüülmetioniin on looduslik aine, mis sünteesitakse endogeenselt metioniinist ja adenosiinist ensüümi metioniini adenosüültransferaasi toimel. See on looduslik antioksüdant ja antidepressant, mida moodustub maksas kuni 8 g päevas. ja esineb kõikides kudedes ja kehavedelikes, suurimas kontsentratsioonis - tekke- ja tarbimiskohtades, s.o. maksas ja ajus. Maksa adenosüülmetioniini biosünteesi vähenemine on iseloomulik kõigile kroonilise maksakahjustuse vormidele. Seda kirjeldas esmakordselt Itaalias G.L. Cantoni aastal 1952. Esimest korda ilmus adenosüülmetioniin Venemaa ravimiturule Heptrali nime all.
Arvukad eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud on tõestanud adenosüülmetioniini (Heptral) efektiivsust hepatoprotektorina, millest arstid on hästi teadlikud ja seetõttu kasutavad seda selles valdkonnas. Adenosüülmetioniinil on 7 toimet: detoksifitseeriv, antioksüdant, kolereetiline, kolekineetiline, antidepressant, neuroprotektiivne, taastav. Enamiku maksahaigustega kaasneb selle ensüümi aktiivsuse vähenemine, mis loomulikult põhjustab adenosüülmetioniini tootmise ja bioloogiliste reaktsioonide kulgu rikkumist. Maksas toimib adenosüülmetioniin vajaliku struktuurielemendina kolmes olulises biokeemilises protsessis: transmetüülimine, transsulfoonimine ja aminopropüülimine. F. Hirata et al. näitasid metüülimise tähtsust hepatotsüütide membraanide funktsiooni ja terviklikkuse säilitamisel. Adenosüülmetioniin (heptral) on peamine endogeense metüülrühma doonor bioloogilistes transmetüleerimisreaktsioonides. Ta osaleb nukleiinhapete ja valkude sünteesis, mängib suurt rolli polüamiinide sünteesis ja on tsüsteiini allikas, mis on vajalik glutatiooni, peamise endogeense hepatoprotektori moodustamiseks.
Glutatioon täidab mitmeid olulisi funktsioone, sealhulgas vabade hapnikuradikaalide neutraliseerimine, tiosulfiidi vahetus, tsüsteiini säilitamine ja transport, reaktiivsete metaboliitide konjugeerimine ja neutraliseerimine ksenobiootikumide biotransformatsiooni käigus. Ebapiisav glutatioonisisaldus suurendab vastuvõtlikkust oksüdatiivsele stressile. Maksarakkudes põhjustab selle defitsiit ka ademetioniini süntetaasi inaktiveerumist, mis põhjustab glutatiooni edasist ammendumist maksas. Lisaks toimib adenosüülmetioniin teiste tioolühendite, nagu tsüsteiin, tauriin, koensüüm A, eelkäija. Lisaks glutatioonile on tauriinil oluline roll maksa detoksifitseerivas funktsioonis. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud adenosüülmetioniini (Heptral) kasutamise efektiivsust süsiniktetrakloriidi, D-galaktosamiini, atsetaminofeeni, alkoholi jne põhjustatud maksakahjustuste ravis. Kliinilistes uuringutes võimaldas adenosüülmetioniini (Heptral) kasutamine maksa siirdamist edasi lükata ja suurendada alkohoolse maksahaigusega patsientide elulemust. Lisaks avaldab Heptral kasulikku toimet rasedatel areneva intrahepaatilise kolestaasi ja kroonilise mittealkohoolse maksakahjustuse korral. On kindlaks tehtud, et adenosüülmetioniin mõjutab ka lämmastikoksiidi vahetust, vähendades indutseeritava NO-süntaasi tootmist, ja tsütokiinide tasakaalu, nihutades selle põletikuvastaste tsütokiinide poole. Täiendava positiivse mõjuna võib märkida adenosüülmetioniini (Heptral) antidepressantset toimet.
Adenosüülmetioniini (Heptral) efektiivsust 220 biopsiaga tõestatud maksahaigusega patsiendi ravis tõestati topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Kaasamise kriteeriumid olid üld- ja konjugeeritud bilirubiini taseme ja seerumi ALP aktiivsuse vähemalt kahekordne tõus. Heptrali efektiivsus annuses 1600 mg seoses kolestaasi kliiniliste ja laboratoorsete ilmingutega on tõestatud võrreldes platseeboga. Adenosüülmetioniini (Heptral) võimet vähendada sapi litogeenseid omadusi demonstreeriti ka sapi kolesterooliga küllastumise indeksi hinnangul. Viidi läbi ka randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring, mis hõlmas 123 alkohoolse tsirroosiga patsienti, kes jagati kahte rühma, kes võtsid 2 aasta jooksul 1200 mg adenosüülmetioniini (Heptral) või platseebot. Suremus ja maksa siirdamise vajadus ravi lõpus oli põhirühmas 16% vs. 30% platseeborühmas (p = 0,077) ja raske C-klassi tsirroosiga patsientidel vastavalt Child-Pugh'le (Child- Pugh), oli määr 12% vs. 29% (p=0,025).
Mitmed uuringud on näidanud adenosüülmetioniini (Heptral) suurt efektiivsust ravimite põhjustatud hepatotoksilisuse ravis ja ennetamisel. Veelgi enam, töö LIPP korrigeerimisega vähihaigete ravis on eriti oluline, kui ravimi hepatotoksilisust põhjustanud ravimi ärajätmine halvendab oluliselt põhihaiguse ravi efektiivsust ja sellest tulenevalt ka eluea prognoosi. . Kodumaises avatud kliinilises ja biokeemilises uuringus, mis viidi läbi Venemaa Vähiuuringute Keskuse riiklikus asutuses, mille nimi on N.I. N.N. Blokhin Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemiast, täheldati 44 patsienti, kellel oli hepatotsellulaarse puudulikkusega hemoblastoos ravimite hepatotoksilisuse tagajärjel. Ravirežiim hõlmas adenosüülmetioniini (Heptral) annuses 400-800 mg intravenoosselt või intramuskulaarselt või 400-800 mg suukaudselt 2 korda päevas. kuni maksa funktsionaalse seisundi stabiilse normaliseerumiseni. Ravikuuri kestus oli vähemalt 30 päeva koos vajadusel kuuri pikendamisega. Hepatotoksilisuse riskifaktoritega patsientidele määrati Heptral kogu keemiaravi perioodiks. Vereloome taastumisperioodil tüsistuste puudumisel täheldati kolestaasi ja tsütolüüsi sündroomide (ALT, AST, aluseline fosfataas, GGTP, bilirubiin) markerite taseme langust, malondialdehüüdi taseme normaliseerumist. algväärtused. Patsientide kliiniline seisund hakkas paranema 8.-14. ravipäevaks ja seda iseloomustas unerütmi normaliseerumine või päevase unisuse märkimisväärne vähenemine, mälu, üldise heaolu paranemine, asteenilise sündroomi nõrgenemine ja depressiooni tunnused, ja antidüspeptilise toime suurenemine. 50% patsientidest psühhomeetriliste testide näitajad normaliseerusid, ülejäänud patsientidel paranesid. Märgiti, et adenosüülmetioniini (Heptral) kaitsev toime vähendab enamikul patsientidel maksakahjustusega seotud polükemoteraapia protokollides (PCT) sunnitud muutuste arvu.
Saadud efekt võimaldas sellel autorite rühmal jätkata uuringut 60 patsiendist koosnevas rühmas, suurendades Heptrali annust 800–1600 mg-ni intravenoosselt või intramuskulaarselt või suukaudselt ööpäevase annusega 800/1200–1600 mg. Adenosüülmetioniini (Geptral) määramine aitas kaasa redoksstaatuse normaliseerumisele, vähendades lämmastikoksiidi, superoksiidi dismutaasi, malondialdehüüdi taset ning suurendades glutatiooni ja glutatioon-S-transferaasi väärtusi. Selle taustal vähenes oluliselt tsütolüüsi ja kolestaasi markerite tase. Jätkates uuringut Heptrali kasutamise efektiivsuse kohta hepatotoksilisuse ennetamiseks ja raviks vähihaigetel, N.N. Blokhin RAMS viis läbi kliinilise vaatluse ravimi kasutamise kohta 19 patsiendist koosnevas rühmas, kellel olid mitmesugused pahaloomulised kasvajad ja transaminaaside normaalne algtase keemiaravist põhjustatud hepatotoksilisuse ravis. Heptrali kasutamine annuses 400 mg 2 korda päevas. 4 nädala jooksul. I astme hepatotoksilisusega patsientidel võimaldas PCT taustal täielikult kõrvaldada tsütolüüsi ilmingud 83,3% patsientidest ilma PCT raviskeeme muutmata. Ravikuuri pikendamine veel 2 nädala võrra. tagas seerumi transaminaaside normaliseerumise 100% selle rühma patsientidest. Heptrali kasutamine annuses 400 mg 2 korda päevas. stabiliseeris ALT ja ASAT taset II astme hepatotoksilisusega patsientidel, hoides transaminaaside taseme selles rühmas alumisel piiril. See võimaldas patsientidel saada PCT täies mahus ja ajakava järgi. Seerumi transaminaaside aktiivsuse normaliseerimiseks II astme hepatotoksilisusega patsientidel pikendati Heptrali ravikuuri 2-4 kuuni. ilma PCT-režiimist kõrvalekaldumiseta. Heptraal suukaudsel manustamisel 400 mg 2 korda päevas. ei põhjustanud kõrvaltoimeid ja patsiendid talusid seda hästi. Seega soovitati Heptrali tsütostaatilise PCT ajal tekkinud hepatotoksilisuse ravis kaasneva ravina.
Tõendusmaterjaliks on ka Itaalia teadlaste poolt läbi viidud uuringute sari vähihaigete ravimite põhjustatud hepatotoksilisuse ennetamise ja korrigeerimise kohta. D. Santini et al. 2003. aastal avaldas avatud uuringu tulemused, mis viidi läbi eakate patsientide (mediaanvanus 63 aastat) onkoloogilise populatsiooni hulgas. Uuringus osalesid pahaloomuliste kasvajate ja hepatotoksilisusega patsiendid, mis tekkisid esmalt keemiaravi taustal; hepatotoksilisuse kriteeriumina arvestati transaminaaside tõusu 2,5-4 normi piires. Patsientidele määrati adenosüülmetioniin annuses 400 mg 2 korda päevas. keemiaravi kuuride ajal ja nende vahel. Uuring näitas transaminaaside ja kolestaasi ensüümide aktiivsuse vähenemist enam kui 30% võrra igal patsiendil, sõltumata maksa metastaaside olemasolust või puudumisest. Ravi tulemusena oli ainult ühel patsiendil vaja keemiaravi annust vähendada ja ainult kolmel patsiendil oli vaja edasi lükata järgnevaid kuure. Samal ajal ei esinenud ravi ajal adenosüülmetioniini kõrvaltoimeid. Kaitsev toime säilis kogu järgnevate keemiaravi kuurite jooksul, vähendades oluliselt transaminaaside kõrgenenud taseme tõttu kursuste üleviimise sagedust või kemoterapeutiliste ravimite annust.
Teises randomiseeritud kontrollitud topeltpimedas uuringus S. Nei et al. hindas Heptrali efektiivsust immunosupressandi tsüklosporiini poolt indutseeritud ravimitest põhjustatud hepatiidi ennetamisel. Uuring hõlmas raske eksudatiivse psoriaasiga patsiente, kes jagati kahte võrdsesse rühma. Esimese rühma patsiendid said lisaks põhiravile tsüklosporiiniga adenosüülmetioniini (Heptral) annuses 400 mg 1 kord päevas; teise (kontroll)rühma patsiendid ei saanud metaboolset ravi. Uuringu käigus täheldati pooltel kontrollrühma patsientidest transaminaaside ja aluselise fosfataasi taseme tõusu, samas kui põhirühma patsientidel ei esinenud ühelgi juhul maksaensüümide aktiivsuse tõusu, mis võimaldas neil ravikuuri edukalt lõpetada. tsüklosporiin.
2011. aastal avaldati retrospektiivse uuringu tulemused adenosüülmetioniini rolli kohta hepatotoksilisuse ennetamisel 105 kolorektaalvähiga patsiendil, kes said adjuvantravi FOLFOXiga (fluorouratsiil + kaltsiumfolinaat + oksaliplatiin). Patsiendid randomiseeriti 2 rühma: võrdlusrühmas said nad ainult PCT-d, põhirühmas said 60 patsienti ka adenosüülmetioniini (Heptral) 400 mg 2 korda päevas kogu keemiaravi vältel. intravenoosselt. Hepatotoksilisust registreeriti märkimisväärselt ja oluliselt harvemini adenosüülmetioniiniga (Heptral) ravitud rühmas ning selle raskusaste oli oluliselt madalam kui võrdlusrühmas. Vastavalt sellele toimus esimeses rühmas ravikuuri ülekandmine, annuse vähendamine või ravi katkestamine 71% patsientidest, samas kui adenosüülmetioniini (Heptral) saanud rühmas täheldati raviprotokolli rikkumisi ainult 14% juhtudest. Adenosüülmetioniini (Heptral) ravi lõpuks ilmnes selliste tsütolüüsi ja kolestaasi markerite nagu AST ja ALT, GGTP ja üldbilirubiini oluline vähenemine. Ka ALP ja LDH tasemed kippusid langema.
Sarnast uuringuplaani kasutati 78 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendi jälgimisel. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma: 46 patsienti said bevatsizumabi + XELOXi (oksaliplatiin + kapetsitabiin) 3 nädala jooksul ja 32 patsienti said lisaks kasvajavastasele ravile intravenoosset adenosüülmetioniini (Heptral) 400 mg 2 korda päevas. Kõigi hepatotoksilisuse markerite mediaanid, välja arvatud ALP, olid teises rühmas oluliselt madalamad kui esimeses. Nagu autorite uuringus, registreeriti hepatotoksilisust oluliselt harvemini adenosüülmetioniiniga (Heptral) ravitud rühmas ja selle raskusaste oli oluliselt madalam kui võrdlusrühmas. Raviprotokolli muutus kursuse üleviimise, annuse vähendamise ja keemiaravi tühistamise näol esimeses rühmas registreeriti kõigil 100% patsientidest, teises rühmas 37,5%.
Heptrali efektiivsust demonstreeriti ka kodumaises retrospektiivses mitmekeskuselises juhtumikontrolli uuringus rinnavähi (BC) kombineeritud ja kompleksravi mudelil. Moskva ja Samara 4 kliinikus analüüsiti aastatel 1993–2003 enam kui 4200 arhiivilist haiguslugu ja 2900 ambulatoorset registrit rinnavähiga patsientide kohta. Uuringus osales 1643 patsienti, keda raviti/konsulteeriti rinnavähi meditsiiniliste ja majanduslike standardite kohaselt. Kokku tuvastati 439 (26,7%) patsiendil äge hepatotoksilisus vastavalt Ameerika Ühendriikide Vähiuuringute Instituudi kriteeriumidele kohustuslike visiitide ajal. Vaid 158 (36,0%) patsientide arvust võeti plaanilistel visiitidel tuvastatud hepatotoksilisuse tõttu meetmed selle korrigeerimiseks. Saadud andmed võimaldasid järeldada, et vähihaigetel esines PCT ajal sageli ravimitest põhjustatud hepatotoksilisust, mis nõudis korrigeerivate hepatoprotektorite määramist. Uuringu käigus saadi suur tõendusbaas, mis näitab Heptrali kasutamise suurt efektiivsust nende patsientide puhul. Kinnitust leidis ravimi väljakirjutamise otstarbekus hepatotoksilisuse riskifaktoritega patsientidele. Autorid määrasid kindlaks Heptrali kõige tõhusama kaheetapilise manustamise: esiteks intravenoosne manustamine, millele järgnes üleminek suukaudsele pikaajalisele manustamisele.
On teada, et ALD korral väheneb fosfatidüületanoolamiini metüültransferaasi aktiivsus. Tavaliselt moodustub fosfatidüülkoliin fosfatidüületanoolamiinist metüülimise teel adenosüülmetioniini osalusel. Lisaks väheneb ALD-ga patsientidel adenosüülmetioniini sisaldus maksas juba steatoosi staadiumis, samas kui S-adenosüülmetioniini süntetaasi aktiivsus jääb normaalseks. Adenosüülmetioniini vähenemine korreleerub oksüdatiivse stressi näitajatega, nagu 4-HNE (üks toksiline aldehüüd) taseme tõus ja glutatiooni taseme langus, mida seostatakse mitokondrite kahjustusega. Kehas moodustub adenosüülmetioniin metioniini muundamisel ATP ja ensüümi S-adenosüülmetioniini süntetaasi osalusel homotsüsteiiniks ning antioksüdantideks tsüsteiiniks ja glutatiooniks. Nende mõjude tulemusena suureneb vabade radikaalide ja muude toksiliste metaboliitide eliminatsioon hepatotsüütidest. Teisest küljest mängib AH patogeneesis olulist rolli lipopolüsahhariidide translokatsioon läbi sooleseina. Lipopolüsahhariid kompleksis lipopolüsahhariidi siduva valguga interakteerub Kupfferi rakumembraanil CD14-ga.
Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemuste põhjal on kuulus J.M. Mato, et hinnata adenosüülmetioniiniga (1,2 g/päevas) ravi efektiivsust 123 alkohoolse tsirroosiga patsiendil topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud mitmekeskuselises uuringus 24 kuu jooksul. 84% patsientidest kinnitati diagnoos histoloogiliselt. Tsirroosi raskusastme hindamisel klassifitseeriti 75 patsienti Child-Pugh A-klassi, 40 B-klassi ja 8 C-klassi patsienti. Ravi efektiivsust hinnati elulemuse või maksa siirdamise põhjal alla 2-aastase perioodi jooksul. Üldine suremus uuringute lõpus oli adenosüülmetioniini rühmas 16% ja platseeborühmas 30%, kuigi erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kui kaugelearenenud tsirroosiga (C-klass) patsiendid arvati adenosüülmetioniini saanud rühmast välja, muutus näitaja "kogu suremus – maksasiirdamine" platseeborühmas oluliselt kõrgemaks võrreldes adenosüülmetioniiniga ravitud patsientidega (p = 0,046). Need tulemused kinnitavad, et adenosüülmetioniini pikaajaline kasutamine võib parandada ellujäämist või pikendada maksa siirdamist alkohoolse tsirroosiga patsientidel, eriti neil, kellel on kompenseeritud ja subkompenseeritud staadium. Seega vähendab ademetioniini kasutamine ALD-ga patsientidel maksakahjustusi, hoides ära endogeense adenosüülmetioniini ja glutatiooni taseme languse. Optimaalne on adenosüülmetioniini väljakirjutamine patsientidele, kellel on kompenseeritud ja subkompenseeritud tsirroos ning ALD kergemad vormid.
Ravi on soovitatav pikka aega - mitmest kuust kuni aastani või kauem. Pikaajalisel kasutamisel parandab adenosüülmetioniin ALD-ga patsientide eeldatavat eluiga. Kliinilised uuringud näitavad, et Heptrali kasutamine ALD ravis suurendab glutatiooni taset maksakoes ja avaldab positiivset mõju ka nende patsientide ellujäämisele (eriti haiguse raskete vormide korral). A- ja B-klassi alkohoolse tsirroosiga patsientidel (vastavalt Child-Pugh' klassifikatsioonile) vähendab Heptrali kasutamine suremust 29% -lt 12% -ni.
Kerge kuni mõõduka hüpertensiooni terapeutiline taktika määrati järgmiselt. DF-iga kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendid<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Heptrali kasutamise oluline aspekt on selle antidepressantne toime, tk. emotsionaalseid probleeme esineb peaaegu igal alkoholi kuritarvitaval patsiendil, kellel on üldise depressiooni ja afektiivsete häirete sümptomid. Depressioon võib suurendada alkoholi kuritarvitamist, tekitades nõiaringi. Tihti kaasneb PCT ja mitmete teiste pikaajaliste ravimite kasutamist vajavate haigustega depressioon, mis on seotud nii põhihaiguse kui ka teatud ravimite kõrvalmõjudega. Maailma Terviseorganisatsiooni statistika kohaselt kannatab depressiooni all 4-5% maailma elanikkonnast, samas kui suure depressiooni episoodi väljakujunemise risk on 15-20%. Erinevate autorite andmetel kaasnevad 60–85% krooniliste seedesüsteemi haigustega erineva raskusastmega emotsionaalsed häired. Depressiooni struktuuris on vaadeldavas patsientide rühmas eriline koht maskeeritud (somatiseeritud) depressioonidel, mille kliinilises pildis tõusevad esiplaanile somaatilised sümptomid ning varju jäävad psühhopatoloogilised ilmingud, st depressiivne afekt on väljendunud. peidetud mitmesuguste kehaliste aistingute taha. Depressiivsed seisundid - nii ilmsed kui ka maskeeritud - on gastroenteroloogias laialt levinud, kus nende sage kombinatsioon funktsionaalse seedetrakti patoloogia ja krooniliste difuussete maksahaigustega raskendab oluliselt ravi ja vähendab patsientide elukvaliteeti. Depressiooni ravi alustalaks on antidepressantide piisav kestus.
Samal ajal võivad antidepressandid ise avaldada hepatotoksilist toimet. Selle toime raskusastme järgi võib ravimid jagada kolme rühma: madala hepatotoksilise toime riskiga (paroksetiin, tsitalopraam, mianseriin, tianeptiin – neid ravimeid võib normaalsetes annustes määrata kaasuva raske maksapatoloogiaga patsientidele); mõõduka riskiga (amitriptüliin, trasodoon, fluoksetiin, moklobemiid - neid võib raske maksapatoloogiaga patsientidele määrata vähendatud päevaannustes); kõrge hepatotoksilisuse riskiga (sertraliin).
Heptral ühendab hepatoprotektori omadused ja sellel on väljendunud antidepressantne toime; pealegi peetakse seda ebatüüpiliseks stimuleerivaks antidepressandiks. Adenosüülmetioniini (Heptral) antidepressantne toime on teada juba üle 20 aasta, kuid üldkontseptsiooni, mis selgitaks selle ühendi antidepressandi toime mehhanismi, pole veel välja töötatud. Ilmselgelt erineb see kõigi praegu teadaolevate keemiliste rühmade antidepressantide toimemehhanismist. Adenosüülmetioniini (Heptral) nimetatakse tavaliselt ebatüüpilisteks antidepressantideks ja selle neurofarmakoloogilised omadused on seotud neurotransmitterite moodustumise stimuleerimisega.
Esimesed tähelepanekud, mis kinnitasid adenosüülmetioniini efektiivsust depressiooni korral, avaldati 1970. aastatel. Kliinilisi uuringuid on tehtud Saksamaal, Itaalias, Ühendkuningriigis ja USA-s. Tulemused kinnitasid, et intravenoosselt või intramuskulaarselt manustatuna on Heptral oluliselt efektiivsem kui platseebo. Mõned uuringud on näidanud, et suukaudne adenosüülmetioniin ööpäevases annuses 1600 mg on efektiivne depressiooniga patsientidel. Praegu kasutatakse Heptrali psühhiaatrilises praktikas just antidepressandina depressiooni, alkoholismi, narkomaania ja afektiivsete häirete raviks.
19 võrdleva kliinilise uuringu tulemuste metaanalüüs, milles osales 498 erineva raskusastmega depressiooni põdevat patsienti, kinnitas Heptral-ravi statistiliselt olulist paremust võrreldes platseeboga (38–60%). Heptral oli amitriptüliini suhtes resistentse korduva endogeense ja neurootilise depressiooni korral statistiliselt oluliselt efektiivsem kui platseebo, mis erines viimasest retsidiivide katkestamise ja kõrvaltoimete puudumise poolest. Peaaegu kõik teadlased märkisid Heptrali antidepressandi toime kiiremat arengut ja stabiliseerumist (vastavalt 1. ja 2. nädalal) võrreldes traditsiooniliste antidepressantidega, eriti kui neid kasutatakse parenteraalselt.
Avatud mitmekeskuselises kliinilises uuringus, milles osales 195 depressiooniga patsienti, ilmnes remissioon pärast 7–15-päevast ravimi parenteraalset manustamist annuses 400 mg päevas. Teraapia positiivne mõju ilmnes kõige selgemalt somatiseeritud depressioonis. Paranemise kliinilisi tunnuseid täheldati alates 2. nädalast. ravi, mis väljendus somatiseeritud häirete ja õige hüpotüümia vähenemises. Subjektiivselt iseloomustab Heptrali toimet lihastoonuse normaliseerumine, aktiivsuse suurenemine, treeningutaluvuse paranemine ja naudingu kogemise võime taastamine. Ravimit soovitatakse kasutada mittepsühhootilise depressiooni, eriti asteenilise depressiooni raviks. Seetõttu on adenosüülmetioniin (Heptral), eriti selle somatotroopse toime tõttu, üks eelistatud aineid üldmeditsiinilises praktikas. Ravimit soovitatakse depressiooni raviks ööpäevastes annustes 400–1600 mg, kuid mõnel juhul on antidepressiivse toime saavutamiseks vajalik ööpäevane annus üle 3000 mg. Antidepressantide omadused muudavad Heptrali eriti oluliseks alkoholisõltuvuse all kannatavatel inimestel ning seoses düsfooriliste seisundite ja muude afektiivsete häiretega, mis raskendavad psühhoaktiivsete ainete võõrutusnähte.
Seega on hepatotoksilisuse probleem üsna aktuaalne. Selle patoloogia peamine ravimeetod on hepatotoksiliste ainete kõrvaldamine. Maksa struktuuri ja funktsioonide kiireks taastamiseks kasutatakse hepatoprotektiivseid aineid, mille valikul võetakse arvesse peamisi patogeneetilisi arengumehhanisme ja maksa morfoloogiliste muutuste olemust. Paljudel juhtudel seisab arst silmitsi probleemiga, et peamist ravimit, mis põhjustas ravimitest põhjustatud maksakahjustusi, ei ole võimalik tühistada. Heptrali võib soovitada kaasneva ravina mis tahes etioloogiaga hepatotoksilisuse ravis.

Kirjandus
1. Abdurahhmanov D.T., Moiseev S.V. Maksa meditsiinilised kahjustused // Farmateka. - 2011.- nr 17.- Lk 67-73.
2. Bueverov A.O. Oksüdatiivne stress ja selle roll maksakahjustuses // Ros. ajakiri gastroenterool. hepatool. koloproktool. - 2002. - T. 12, nr 4. - S. 21-25.
3. Bueverov A.O., Maevskaja M.V., Ivaškin V.T. Alkohoolne maksahaigus. - RMJ. - 2001. - T. 9, nr 2. - S. 61-64.
4. Bueverov A.O. Ademetioniin: bioloogilised funktsioonid ja terapeutilised toimed // Klin. väljavaated gastroenterool., gepatol. - 2001.-№3.
5. Butorova L.I., Kalinin A.V., Loginov A.F. Ravimitest põhjustatud maksakahjustus. Õppevahend. - M.: Arstide Täiendusinstituut. FGU "NMCHTS im. N.I. Pirogov", 2010. - 64 lk.
6. Vybornykh D.E., Kikta S.V. Depressiooni ravi gastroenteroloogilises praktikas.Klin. väljavaated gastroenterool., hepatool.- 2010.- nr 6 .- S. 21-28.
7. Ivaškin V.T., Maevskaja M.V. Alkoholi-viiruslikud maksahaigused. - M.: Littera, 2007. - S. 85-118.
8. Ignatova T.M. Maksa meditsiinilised kahjustused // Klin. farmakoloogia ja teraapia (adj. hepatoloogia foorum). - 2008.- nr 2. - S. 2-8.
9. Iltšenko L.Yu., Vinnitskaja E.V. Heptrali metabolismi viisid ja kasutamine krooniliste maksahaiguste korral // Eksperiment. ja kiil. gastroenteroloogia. - 2002. - nr 2. - C. 62-65.
10. Kazyulin A.N. Ravimi hepatotoksilisus onkoloogiliste haiguste kasvajavastase kemoteraapia ajal ja selle korrigeerimise võimalus // Farmateka. - 2012. - nr 8.- S. 1-7.
11. Kovtun A.V. et al., Ravimitest põhjustatud maksakahjustus. Diagnoos ja ravi // Raviarst. Gastroenteroloogia. - 2011. - nr 2. - S. 2-7.
12. Larionova V. B. jt Maksa metabolismi häirete korrigeerimise võimalused onkohematoloogiliste patsientide keemiaravi ajal Klin. gastroenteroloogia, hepatoloogia perspektiivid. - 2008. - nr 5. - S. 1-7.
13. Larionova V.B., Gorožanskaja E.G. Heptraali kasutamise väljavaated hemoblastoosi korral // Farmateka. - 2012. - nr 20 (253). - Erinumber "Onkoloogia".
14. Minushkin O.N. Mõned hepatoprotektorid maksahaiguste ravis // Raviarst. - 2008.- nr 3.
15. Moisejev S.V. Meditsiiniline hepatotoksilisus // Klin. farmakoloogia ja teraapia. - 2005. - T. 14, nr 1. - S. 10-14.
16. Podymova S.D. Ademetioniin: ravimi farmakoloogiline toime ja kliiniline kasutamine // BC. - 2010.- V.18, nr 13.- S. 800-804.
17. Sivolap Yu.P. Hepatoprotektorid narkoloogilises praktikas // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2012. - 2. number, nr 5.- S. 49-50.
18. Snegovoy A.V., Manzyuk L.V. Heptrali efektiivsus tsütostaatilise keemiaravi põhjustatud maksatoksilisuse ravis // Farmateka. - 2010.- nr 6.- S. 1-5.
19. Toporkov A.S. Toksiliste ja alkohoolsete maksakahjustuste diagnoosimise ja ravi algoritm // RMZH.- 2004.- T.12, nr 7 (207). - S. 445-446.
20. Khobeish M.M. Heptral psoriaasi ravis // Dermatoloogia ja venereoloogia bülletään. - 2009.- nr 3.
21. Sherlock S., Dooley J. Maksa- ja sapiteede haigused: Prakt. käed: Per. inglise keelest. / Toim. Z.T. Aprosina, N.A. Mukhina. -M: Geotar Medicine, 1999.- S. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Tulemused ja prognostilised markerid ravimitest põhjustatud maksahaiguste korral // Hepatoloogia. 2005 kd. 42. Lk 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. S-adenosüül-L-metioniini süntetaasi kõrge molekulmassiga vormi spetsiifiline kadu inimese maksatsirroosis // Hepatol. 1988 kd. 8. Lk 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. DILINi õpperühma jaoks. Ameerika Ühendriikides läbiviidud ravimite põhjustatud maksakahjustuse põhjused, kliinilised tunnused ja tulemused // Gastroenteroloogia. 2008 kd. 135. Lk 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histoloogilised muutused krooniliste alkohoolikute inimese maksa biopsiates // Acta Pathol. mikrobiol. Scand. A. 1972. Kd. 80. Lk 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Tõendid selle kohta, et S-adenosüülmetioniin ja N-atsetüültsüsteiin vähendavad isoleeritud perfuseeritud roti maksas järjestikusest külmast ja soojast isheemiast tulenevaid vigastusi // Transplantatsioon. 1994 kd. 57. Lk 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Kemoteraapia hepatotoksilisus // Semin. oncol. 2006 kd. 33 lõige 1. Lk 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Suukaudne S-adenosüülmetioniin intrahepaatilise kolestaasi sümptomaatilises ravis. Topeltpime platseebokontrollitud uuring // Gastroenterool. 1990 kd. 99 lõige 1. Lk 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. S-adenosüül-L-metioniini kasutamine kolestaatiliste häirete ravis. Kliiniliste uuringute metaanalüüs // Drug Invest. 1992 kd. 4 lõige 4. Lk 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie C., Di Padova C. Ademetioniini (SAMe) kasutamine kolestaatiliste maksahäirete ravis: kliiniliste uuringute metaanalüüs / Mato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A. toim. Metioniini metabolism: molekulaarne mehhanism ja kliinilised tagajärjed. - Madrid CSIC Press, 1992. Lk 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Kahe metüültransferaasi identifitseerimine ja omadused fosfatidüületanoolamiini muundamisel fosfatidüülkoliiniks // Proc. Natl. Acad. Teadus USA. 1978 kd. 75. Lk 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Nakkuslike, obstruktiivsete või metaboolsete haigustega mitteseotud ägeda tõsise maksahaiguse tulevane jälgimine: epidemioloogilised ja kliinilised tunnused ning kokkupuude ravimitega // J. Hepatol. 2002 kd. 37. Lk 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Maksasiirdamise ootenimekirjas olevate patsientide hüponatreemia ja suremus // NEJM. 2008 kd. 359, nr 10. Lk 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. Ksenobiootikumide mõju maksa glutatioonisüsteemile // Exp. Pathol. 1990 kd. 38. Lk.145-164.
35 Lieber Ch. Alkohoolne maksahaigus: uued teadmised patogeneesist, mis viivad uue ravini // J. Hepatol. 2000 kd. 32 (lisa 1). Lk 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alkohoolne hepatiit // N. Engl. J. Med. 2009 kd. 360. Lk 2758-2769.
37. Mato J. M., Camara J., Fernandez de Paz J. jt. S-adenosüülmetioniin alkohoolse maksatsirroosi korral: randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpime, mitmekeskuseline kliiniline uuring // J. Hepatol. 1999 Vol. 30. Lk 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. S-adenosüül-L-metioniini roll depressiooni ravis: tõendite ülevaade // Am. J. Clin. Nutr. 2002 kd. 76, nr 5. Lk 1158-1161.
39 Mendenhall C.L. Anaboolne steroidravi dieedi lisandina alkohoolse maksa steatoosi korral // Am. J. Dig. Dis. 1968 kd. 13. Lk 783-791.
40 Mendenhall C.L. Alkohoolne hepatiit // Clin. Gastroenterool. 1981 kd. 10. Lk 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosüül-L-metioniin alkohoolsete maksahaiguste korral // Cochrane Database Syst. Rev. 2006 kd. 19, nr 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. Suukaudse S-adenosüül-l-metioniini antidepressantide potentsiaal // Acta Psychiatr. Scand. 1990 kd. 81, nr 5. Lk 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alkohoolne maksahaigus. AASLD praktika juhised // Hepatol. 2010 Vol. 51, nr 1. Lk 307-328.
44 Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Maksa siirdamine ägeda maksapuudulikkuse korral ravimitest põhjustatud maksakahjustuse korral Ameerika Ühendriikides // Maksa siirdamine. 2004 kd. 10. Lk 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. jt. 5-adenosüülmetioniin (Heptral) keemiaravist põhjustatud maksakahjustuste ravis // Farmateka.- 2007. ASCO Oncology.- Lk 1-5.
46. ​​Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. jt. Alkoholi tarbimine ja alkohoolne maksahaigus: tõendid etanooli mõju lävitaseme kohta // Alkohol. Clin. Exp. Res. 1993 kd. 17. Lk 1112-1117.
47. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Uimastitest põhjustatud maksakahjustuste esinemissagedus: Prantsuse elanikkonnapõhine uuring // Hepatol. 2002 kd. 36. Lk 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Meeste alkoholi kuritarvitamise ja alkohoolse maksakahjustuse tulevane hindamine kui tsirroosi arengu ennustajad // Lancet. 1984 kd. 2. Lk 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. S-adenosüülmetioniini roll FOLFOX-indutseeritud maksatoksilisuse ennetamisel: retrospektiivne analüüs resekteeritud kolorektaalse vähiga patsientidel, keda raviti adjuvant-FOLFOX-i raviskeemiga // Exp. Arvamus. ravimi ohutu. 2011 Vol. 10 lõige 3. Lk 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. S-adenosüülmetioniini roll oksaliplatiinist põhjustatud maksatoksilisuse ennetamisel: retrospektiivne analüüs metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel, keda raviti bevatsizumabi ja oksaliplatiinipõhise raviskeemiga // Supp. Hooldus vähk. 2012. Vol. 20 lõige 1. Lk 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Uue algusega kollatõve etioloogia: kui sageli on see põhjustatud idiosünkraatilisest ravimist põhjustatud maksakahjustusest Ameerika Ühendriikides // Am. J. Gastroenterol. 2007 kd. 102. Lk 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J., Clin. Gastroenterool. ja Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 lk.