Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab:

toimeaine : sildenafiiltsitraat - 28,090 mg (sildenafiili osas - 20 000 mg);

Abiained : mikrokristalne tselluloos; veevaba kaltsiumvesinikfosfaat; kroskarmelloosnaatrium; magneesiumstearaat;

kile ümbris : [hüpromelloos; talk; titaan dioksiid; makrogool 4000(polüetüleenglükool 4000)] või [kuiv kilekatte segu, mis sisaldab hüpromelloosi, talki, titaandioksiidi, makrogooli 4000 (polüetüleenglükool 4000)].

Ümmargused kaksikkumerad tabletid, õhukese polümeerikattega valged või peaaegu valged. Ristlõikes on tuum valge või peaaegu valge.

Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP), spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) tugev selektiivne inhibiitor. Kuna cGMP lagundamise eest vastutavat PDE5 ei leidu mitte ainult peenise koobastes, vaid ka kopsude veresoontes, olles selle ensüümi inhibiitor, suurendab see cGMP sisaldust silelihastes. kopsuveresoonte rakud ja põhjustab nende lõdvestamist. Pulmonaalse hüpertensiooniga (PH) patsientidel põhjustab sildenafiil kopsude ja vähemal määral ka teiste veresoonte vasodilatatsiooni.

Sildenafiil on PDE5 suhtes selektiivne in vitro. Selle aktiivsus PDE5 vastu ületab aktiivsust teiste tuntud fosfodiesteraasi isoensüümide vastu: PDE6, mis osaleb valgussignaali edastamises silma võrkkestas – 10 korda; PDE1 - 80 korda; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - rohkem kui 700 korda. Sildenafiili aktiivsus PDE5 vastu on enam kui 4000 korda suurem kui selle aktiivsus PDEZ, cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi vastu, mis osaleb müokardi kontraktsioonis.

Sildenafiil põhjustab vererõhu (BP) kerget ja mööduvat langust, millega enamikul juhtudel ei kaasne kliinilisi sümptomeid. Pärast sildenafiili suukaudset manustamist annuses 100 mg väheneb maksimaalne süstoolne jadiastoolne vererõhk lamavas asendis oli keskmiselt 8,3 mm Hg. Art. ja 5,3 mm Hg. Art. vastavalt. Pärast sildenafiili võtmist annuses 80 mg 3 korda päevas tervetel meessoost vabatahtlikel langes süstoolne ja diastoolne vererõhk lamavas asendis keskmiselt 9,0 mm Hg võrra. Art. ja 8,4 mm Hg. Art. vastavalt.

Pärast sildenafiili võtmist annuses 80 mg 3 korda päevas süsteemse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel langes süstoolne ja diastoolne vererõhk keskmiselt 9,4 mm Hg. Art. ja 9,1 mm Hg. Art. vastavalt.

PH-ga patsientidel, keda raviti annusega 80 mg 3 korda päevas, oli vererõhu langus vähem väljendunud: süstoolne ja diastoolne vererõhk langesid 2 mm Hg võrra. Art.

Tervetele vabatahtlikele ühekordse suukaudse manustamise korral kuni 100 mg annustes ei mõjutanud see oluliselt elektrokardiogrammi (EKG) parameetreid. Sildenafiili kasutamisel annuses 80 mg 3 korda päevas PH-ga patsientidel ei tuvastatud kliiniliselt olulisi EKG muutusi.

Sildenafiili hemodünaamilise toime uurimisel 100 mg ühekordse suukaudse annusega 14 raske koronaararteri ateroskleroosiga patsiendil (vähemalt ühe koronaararteri stenoos üle 70%) langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk puhkeolekus 7% ja 6 % võrreldes algtasemega. Süstoolne rõhk kopsuarteris langes keskmiselt 9%. ei mõjutanud südame väljundit ega kahjustanud verevoolu stenootilistes koronaararterites.

Mõnedel patsientidel tuvastati Funsworth-Munsel 100 testiga 1 tund pärast sildenafiili võtmist annuses 100 mg kerge ja mööduv värvitaju kahjustus (sinine / roheline värvus); 2 tundi pärast sildenafiili võtmist need muutused kadusid. Arvatakse, et värvinägemise halvenemise põhjuseks on PDE6 pärssimine, mis osaleb silma võrkkesta valguse ülekande protsessis. ei mõjuta nägemisteravust, kontrasti tajumist, elektroretinograafia andmeid, silmasisest rõhku ega pupilli läbimõõtu.

Patsientidel, kellel oli esmane vanusega seotud kollatähni degeneratsioon, ei põhjustanud ühekordne 100 mg annus olulisi muutusi nägemisfunktsioonides, eriti nägemisteravuses, mida hinnati Amsleri võre abil, valgusfoori värvide eristamise võimes, mida hindas Humphrey. perimeetria meetodil ja mööduv nägemiskahjustus, mida hinnatakse fotostressi meetodil.

Efektiivsus PH-ga täiskasvanud patsientidel

Sildenafiili efektiivsust uuriti 278 patsiendil, kellel oli primaarne PH (63%), süsteemsete sidekoehaigustega seotud PH (30%) ja PH, mis tekkis pärast kaasasündinud südamehaiguse kirurgilist ravi (7%). Enamikul patsientidest oli Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni järgi II (107; 39%) või III (160; 58%) PH funktsionaalne klass, harvem I (1; 0,4%) või IV (9; 3) %) määrati funktsionaalsed klassid. Patsiendid, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on alla 45% või vasaku vatsakese lühenemisfraktsioon alla 0,2 jäeti uuringust välja, nagu ka patsiendid, kellel bosentaanravi ebaõnnestus. annustes 20 mg, 40 mg või 80 mg kasutati koos standardraviga (kontrollrühma patsiendid said platseebot). Esmane tulemusnäitaja oli koormustaluvuse suurenemine 6-minutilise jalutuskäigu testis 12 nädalat pärast ravi algust. Kõigis kolmes erinevate annustega ravitud patsientide rühmas suurenes see platseeboga võrreldes oluliselt. Läbitud vahemaa suurenemine (kohandatud platseebo jaoks) oli 45 m, 46 m ja 50 m patsientidel, keda raviti vastavalt 20 mg, 40 mg ja 80 mg annustega. Võetud patsientide rühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud.6-minutilise jalutuskäigu testi tulemuste paranemist täheldati pärast 4-nädalast ravi. See toime püsis 8. ja 12. ravinädalal. Mediaanset terapeutilist toimet täheldati 6-minutilise jalutuskäigu testi tulemustes järjekindlalt sildenafiili kõikides rühmades võrreldes platseeboga patsientide populatsioonides, mis valiti spetsiaalselt järgmiste tunnuste järgi: demograafilised, geograafilised ja haiguse tunnused. Algparameetrid (kõnnakesti ja hemodünaamika) ja toimed olid WHO erinevatest funktsionaalsetest klassidest ja erineva etioloogiaga PH patsientide rühmades üldiselt sarnased.

20 mg sildenafiili saanud patsientide rühmas täheldati 6-minutilise jalutuskäigu testi tulemuste statistiliselt olulist suurenemist. II ja III funktsionaalse PH-ga patsientide puhul on platseeboga korrigeeritud paranemine 6-minutilise jalutuskäigu testis vastavalt 49 m ja 45 m.

Patsientidel, keda raviti kõigi annustega, vähenes keskmine kopsuarteri rõhk platseeboga võrreldes oluliselt. Patsientidel, keda raviti annustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg, oli kopsuarteri rõhu langus, kohandatuna platseeboefektiga, 2,7 mm Hg. Art., 3,0 mm Hg. Art. ja 5,1 mm Hg. Art. vastavalt. Lisaks täheldati paranemist järgmistes meetmetes: kopsuveresoonte resistentsus, parempoolse kodade rõhk ja südame väljund. Südame löögisageduse ja süsteemse vererõhu muutused olid ebaolulised. Kopsu vaskulaarse resistentsuse vähenemise määr ületas perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemise määra. Patsientidel, keda raviti , ilmnes suundumus haiguse kliinilise kulgemise paranemisele, eriti PH tõttu haiglaravi sageduse vähenemisele. Nende patsientide osakaal, kelle seisund paranes WHO klassifikatsiooni järgi 12 nädala jooksul vähemalt ühe funktsionaalklassi võrra, oli sildenafiili rühmades suurem (28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said annuseid 20 mg, 40 mg ja 80 mg vastavalt ) kui platseeborühmas (7%). Lisaks parandas ravi sildenafiiliga võrreldes platseeboga elukvaliteeti, eriti füüsilise aktiivsuse osas, ja Borgi hingelduse indeksi paranemise tendentsi. Patsientide protsent, kes pidid standardravile lisama mõne muu ravimirühma platseeborühmas, oli suurem (20%) kui patsientide rühmades, kes said annuseid 20 mg (13%), 40 mg (16%) ja 80 mg. mg (10%).

Pikaajalise ellujäämise teave

Laiendatud uuringus leiti, et see suurendab PH-ga patsientide elulemust.

Efektiivsus PH-ga täiskasvanud patsientidel, kui seda manustatakse koos epoprostenooliga

Sildenafiili efektiivsust uuriti 267 patsiendil, kelle pH oli stabiilne epoprostenooli intravenoosse manustamise ajal. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli primaarne PH ja süsteemsete sidekoehaigustega seotud PH.

Patsiendid randomiseeriti saama platseebot ja sildenafiili (fikseeritud annuse valikuga, alustades annusest 20 mg, kuni 40 mg ja seejärel 80 mg, 3 korda päevas) kombinatsioonis intravenoosse epoprostenooliga. Esmane tulemusnäitaja oli koormustaluvuse suurenemine 6-minutilise jalutuskäigu testis 16 nädalat pärast ravi algust. Läbitud vahemaa suurenemine sildenafiilirühmas oli 30,1 m versus 4,1 m platseeborühmas. Patsientidel, kes võtsid ravimit, vähenes keskmine rõhk kopsuarteris oluliselt 3,9 mm Hg võrra. Art. võrreldes platseeborühmaga.

Kliinilised tulemused

Sildenafiilravi pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega LH kliinilise halvenemiseni. Kaplan-Meieri andmetel oli platseebot saanud patsientidel kolm korda suurem risk haiguse ägenemiseks (patsientide osakaal, kellel oli ägenemine platseeborühmas 0,187 (0,12-0,26) ja sildenafiili rühmas 0,062 (0,02-0,10) , 95% usaldusvahemik). Kliinilise seisundi halvenemiseni kuluv aeg määratleti kui aeg patsiendi randomiseerimisest kuni esimese halvenemise märgini (surm, kopsusiirdamine, bosentaanravi alustamine või epoprostenooli annuse muutmine kliinilise seisundi halvenemise tõttu). Platseeborühmas ilmnes kliinilise seisundi halvenemise tunnuseid 23 patsiendil (17,6%), samas kui sildenafiilirühmas täheldati 8 patsiendil (6%) seisundi halvenemist.

Primaarse PH-ga patsientidel täheldati 6-minutilise jalutuskäigu testi keskmist kõrvalekallet: samaaegsel kasutamisel sildenafiiliga - 26,39 m, platseeboga - 11,84 m. Sidekoe süsteemsete haigustega seotud PH-ga patsientidel - 18 , vastavalt 32 miili 17,5 m.

Sildenafiili efektiivsus ja ohutus PH-ga täiskasvanud patsientidel (kui seda kasutatakse samaaegselt bosentaaniga)

Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil kahes rühmas (sildenafiili ja bosentaani samaaegne kasutamine ning bosentaani monoteraapia) sarnane ja kooskõlas sildenafiili kõrvaltoimete profiiliga.

Imemine

Sildenafiil imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist kiiresti. Absoluutne biosaadavus on keskmiselt umbes 41% (alates 25% kuni 63%. Sildenafiili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C m ah ) saavutatakse 30-120 minuti pärast (keskmiselt - 60 minuti pärast) pärast tühja kõhuga allaneelamist. Pärast sildenafiili võtmist 3 korda päevas annustes vahemikus 20 mg kuni 40 mg on farmakokineetilise kõvera alune pindala "kontsentratsioon-aeg"(AUC ) ja C m ah suurendada proportsionaalselt annusega. Sildenafiili võtmisel annuses 80 mg 3 korda päevas suureneb selle kontsentratsioon vereplasmas mittelineaarselt. Kui seda võetakse koos toiduga, väheneb sildenafiili imendumise kiirus. Kui võtta samaaegselt rasvase toiduga, kulub maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg (TC m ah ) suureneb 60 minuti võrra ja C m ah väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumisaste oluliselt ei muutu(AUC vähenenud 11%.

Levitamine

Sildenafiili jaotusruumala tasakaaluseisundis on keskmiselt 105 liitrit. Pärast sildenafiili suukaudset manustamist annuses 20 mg 3 korda päevas on sildenafiili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas tasakaaluseisundis umbes 113 ng / ml. Sildenafiili ja selle peamise tsirkulatsiooni vaheline seos N -demetüülmetaboliit koos plasmavalkudega on ligikaudu 96% ja see ei sõltu sildenafiili üldkontsentratsioonist. 90 minutit pärast sildenafiili võtmist alla 0,0002% sildenafiili annused (keskmine 188 ng).

Ainevahetus

Sildenafiil metaboliseerub peamiselt maksas tsütokroom P450 mikrosomaalsete isoensüümide kaudu: isoensüüm CYP3A4 (peamine rada) ja isoensüüm CYP2C9 (valikuline tee). Peamine ringlev aktiivne metaboliit moodustub selle tulemusena N - sildenafiili demetüülimine. Selle metaboliidi selektiivsus PDE suhtes on võrreldav sildenafiili omaga ja selle aktiivsus PDE5 suhtes in vitro on umbes 50% sildenafiili aktiivsus. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas on umbes 40% sildenafiili kontsentratsioonist. N- demetüülmetaboliit läbib edasist metabolismi; selle lõplik poolväärtusaeg (T 1/ 2) on umbes 4 tundi. Patsientidel, kellel on kopsuarterihüpertensiooni (PAH) kontsentratsiooni suhe N -demetüülmetaboliit ja sildenafiil kõrgem. Keskendumine N -demetüülmetaboliit plasmas on umbes 72% sildenafiili (20 mg 3 korda päevas) omast. Metaboliidi panus sildenafiili farmakoloogilisse aktiivsusse on 36%, selle panus ravimi kliinilisse toimesse on teadmata.

aretus

Sildenafiili kogukliirens on 41 l / h ja lõplik T1/2- 3-5 tundi. Pärast suukaudset manustamist eritub see metaboliitidena peamiselt soolte kaudu (umbes 80% annusest) ja vähemal määral neerude kaudu (umbes 13% annusest).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) väheneb sildenafiili kliirens ning vaba sildenafiili ja selle toimeaine kontsentratsioon. N -demetüülmetaboliit plasmas on ligikaudu 90% kõrgem kui noorematel patsientidel (18-45-aastased). Kuna sildenafiili seondumine plasmavalkudega sõltub patsiendi vanusest, on vaba sildenafiili kontsentratsioon vereplasmas eakatel patsientidel ligikaudu 40% kõrgem.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens (CC) 30-80 ml / min) ei muutu sildenafiili farmakokineetika pärast ühekordset 50 mg suukaudset annust. Raske neerupuudulikkuse korral (CC alla 30 ml/min) väheneb sildenafiili kliirens, mis põhjustab AUC 100% ja C m ah 88% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga sama vanuserühma patsientidel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel AUC ja C max N - demetüülmetaboliit 200 võrra suurem% ja 79 % võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh skoor 5...9) väheneb sildenafiili kliirens, mille tulemuseks on sildenafiili kliirensi suurenemine. AUC (85%) ja C m ah (47%) võrreldes normaalse maksafunktsiooniga sama vanuserühma patsientidel. Sildenafiili farmakokineetikat raske maksakahjustusega patsientidel (rohkem kui 9 punkti Child-Pugh skaalal) ei ole uuritud.

Populatsiooni farmakokineetika

Sildenafiili farmakokineetika uurimisel PAH-ga patsientidel hõlmas populatsiooni farmakokineetiline mudel vanust, sugu, rassi, neeru- ja maksafunktsiooni näitajaid. Populatsioonianalüüsiks kasutatud andmed hõlmasid suurt hulka maksa- ja neerufunktsiooniga seotud demograafilisi ja laboratoorseid parameetreid. Demograafilised parameetrid, samuti maksa- või neerufunktsiooni parameetrid ei avaldanud statistiliselt olulist mõju sildenafiili farmakokineetikale PAH-ga patsientidel.

PAH-ga patsientidel pärast sildenafiili võtmist annustes 20–80 mg 3 korda päevas oli selle keskmine tasakaalukontsentratsioon 20–50% kõrgem kui tervetel vabatahtlikel. Sildenafiili minimaalne kontsentratsioon plasmas (C max ) oli 2 korda kõrgem kui tervetel vabatahtlikel. Saadud andmed viitavad sildenafiili kliirensi vähenemisele ja/või biosaadavuse suurenemisele pärast suukaudset manustamist PAH-ga patsientidele võrreldes tervete vabatahtlikega.

Pulmonaalne hüpertensioon.

Loomkatsetes ei avaldanud see otsest ega kaudset soovimatut mõju raseduse kulgemisele ja embrüo/loote arengule. Loomkatsed on näidanud toksilist toimet postnataalsele arengule. Kuna sildenafiili kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud piisavaid kontrollitud uuringuid, võib ravimit raseduse ajal kasutada ainult siis, kui kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Ei ole teada, kas see eritub rinnapiima. Vajadusel tuleb ravimi kasutamine rinnaga toitmine katkestada.

Prekliinilised uuringud ei ole näidanud sildenafiili negatiivset mõju viljakusele.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid kui ravim on halvasti talutav, vähendatakse annust 20 mg-ni 2 korda päevas.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega (5-9 punkti Child-Pugh skaalal) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid kui ravim on halvasti talutav, vähendatakse annust 20 mg-ni 2 korda päevas. Raske maksakahjustusega patsientidel (rohkem kui 9 punkti Child-Pugh' skaalal) ei ole ravimi kasutamist uuritud (vt lõik "Vastunäidustused").

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Sildenafiili kasutamine alla 18-aastastel lastel on vastunäidustatud (ebapiisavad andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta).

Patsiendid, kes saavad samaaegset ravi

Sildenafiili ja epoprostenooli samaaegset kasutamist käsitletakse peatükkides "Farmakodünaamika" ja "Kõrvaltoimed".

Kontrollitud uuringuid, mis hindaksid sildenafiili kasutamise efektiivsust ja ohutust koos teiste ravimitega (, ) PH raviks, ei ole läbi viidud. Nende ravimitega kombineeritud ravi tuleb läbi viia ettevaatusega. Võimalik, et võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine. Siiski puuduvad tõendid vajaduse kohta suurendada sildenafiili annust, kui seda manustatakse koos bosentaaniga.

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega PAH-ga patsientidel ei ole uuritud.

Sildenafiili samaaegne kasutamine tugevate isoensüümi inhibiitoritega CYP3A4 (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) on vastunäidustatud.

Vajadusel samaaegne kasutamine mõõdukate isoensüümi inhibiitoritega CYP3A4, nagu ja , tuleb patsientidel ravimi annust vähendada 20 mg-ni 2 korda päevas.

Vajadusel samaaegne kasutamine isoensüümi võimsamate mõõdukate inhibiitoritega CYP3A4, nagu telitromütsiin ja nefasodoon, tuleb ravimi annust vähendada 20 mg-ni üks kord päevas.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifikatsioon vastavalt soovitustele

Maailma Terviseorganisatsioon (WHO):

väga sageli ≥ 1/10;

sagedused ≥ 1/100 kuni< 1/10;

harva ≥ 1/1000 kuni< 1/100;

harva ≥ 1/10 000 kuni< 1/1000;

väga harva< 1/10000, включая отдельные сообщения;

esinemissagedus teadmata - olemasolevate andmete järgi ei ole võimalik esinemissagedust kindlaks teha.

Infektsioonid ja infestatsioonid :

sageli - nahaaluse koe põletik, gripp, täpsustamata sinusiit.

Vaimsed häired:

sageli - unetus, ärevus.

Närvisüsteemi häired :

väga sageli - peavalu;

sageli - treemor, paresteesia, täpsustamata põletustunne, hüpoesteesia; sagedus teadmata - migreen.

Vaskulaarsed häired :

väga sageli - hüperemia (näonaha punetus);

sagedus teadmata – vererõhu langus.

Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired :

sageli - täpsustamata bronhiit, ninaverejooks, täpsustamata riniit, köha, ninakinnisus.

Seedetrakti häired :

väga sageli - kõhulahtisus, düspepsia;

sageli - täpsustamata gastriit, täpsustamata gastroenteriit, gastroösofageaalne reflukshaigus, hemorroidid, puhitus, suu limaskesta kuivus.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused :

väga sageli - valu jäsemetes; sageli - müalgia, seljavalu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused :

sageli - alopeetsia, erüteem, suurenenud higistamine öösel; sagedus teadmata - nahalööve.

Ainevahetus- ja toitumishäired : sageli - vedelikupeetus (ödeem).

Nägemisorgani rikkumised:

sageli - võrkkesta hemorraagia, täpsustamata nägemishäired, ähmane nägemine, valgusfoobia, kromatopsia, tsüanopsia, silmapõletik, silmade punetus;

harva - nägemisteravuse langus, diploopia, silmade tundlikkuse häired.

Kuulmis- ja labürindihäired : sageli - vertiigo;

sagedus teadmata – äkiline kurtus.

Reproduktiivsüsteemi ja piimanäärmete häired :

sageli - günekomastia, hemospermia;

sagedus teadmata - priapism, pikaajaline erektsioon.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sageli - täpsustamata aneemia.

Üldised häired ja reaktsioonid süstekohas:

sageli - palavik.

Sildenafiili kasutamise katkestamise üldine määr soovitatud annuses 20 mg kolm korda päevas oli madal ega erinenud platseeborühma omast (2,9%).

Platseebokontrolliga uuringus uuriti adjuvantravi mõju sildenafiiliga, mis oli täiendav intravenoosse epoprostenooliga. 134 PAH-ga patsienti said ööpäevaseid annuseid 20–80 mg 3 korda päevas ja epoprostenooli ning 131 patsienti platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestus oli 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu katkestati sildenafiili/epoprostenooli rühmas 5,2% ja platseebo/epoprostenooli rühmas 10,7%.

Sildenafiili ja teiste ravimite koostoimeuuringuid on läbi viidud tervetel vabatahtlikel, kui ei ole märgitud teisiti. Need tulemused kehtivad teiste patsientide rühmade ja manustamisviiside kohta.

Teiste ravimite mõju sildenafiili farmakokineetikale Uuringud sisse vitro

Sildenafiili metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 isoensüümide toimel: isoensüüm CYP3A 4 (peamine rada) ja isoensüüm CYP2C9 (täiendav rada), seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja indutseerijad suurendada selle kliirensit.

Uuriminesisse vivo

Tervete meessoost vabatahtlikega läbi viidud uuringus kasutati endoteliini antagonisti bosentaani, mis on mõõdukas isoensüümi indutseerija. CYP 3 A 4, CYP 2 C 9 ja võimalik, et ka CYP 2 C 19, tasakaaluseisundis (125 mg 2 korda päevas) põhjustas languse AUC ja C m ah sildenafiil tasakaaluolekus (80 mg 3 korda päevas) 62,6% ja 55,4% vastavalt. Kuigi nende kahe ravimi koosmanustamisega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi vererõhu muutusi lamavas ja seisvas asendis ning terved vabatahtlikud talusid seda hästi, tuleb bosentaani kasutamisel olla ettevaatlik.

Ritonaviiri (500 mg kaks korda päevas), HIV proteaasi inhibiitori ja tugeva isoensüümi inhibiitori kasutamine CYP3A 4, kombinatsioonis sildenafiiliga (100 mg üks kord) põhjustas C tõusu m ah sildenafiili 300% võrra (4 korda) ja AUC 1000% võrra (11 korda). 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ligikaudu 200 ng/ml versus 5 ng/ml, kui kasutati ainult sildenafiili, mis on kooskõlas teabega ritonaviiri tugeva toime kohta erinevate tsütokroom P450 substraatide farmakokineetikale. Sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Kõige võimsamad isoensüümi inhibiitorid CYP3A 4, nagu ja , võivad omada ritonaviiriga sarnast toimet. Sildenafiili samaaegne kasutamine ketokonasooli ja itrakonasooliga on vastunäidustatud. Sakvinaviiri (1200 mg 3 korda päevas), HIV proteaasi inhibiitori ja isoensüümi samaaegne kasutamine CYP3A 4, sildenafiiliga (100 mg üks kord) põhjustab C tõusu m ah sildenafiil 140% ja AUC vastavalt 210%. ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat (vt lõik "Manustamisviis ja annustamine").

Sildenafiili ühekordse annusega annuses 100 mg ravi ajal erütromütsiiniga, mis on isoensüümi mõõdukas inhibiitor CYP3A 4, tasakaaluolekus (500 mg 2 korda päevas 5 päeva jooksul) tuvastati tõus AUC sildenafiil 182% (vt lõik "Kasutamisviis ja annus").

Sellised isoensüümi inhibiitorid CYP3A Nagu on näidatud joonisel 4, on nii telitromütsiinil kui ka nefasodoonil eeldatavasti sarnane ritonaviiri toime. Sellised isoensüümi inhibiitorid CYP3A 4, kuidas või saab suurendada AUC 7 korda. Sellega seoses nende inhibiitorite samaaegsel kasutamisel isoensüüm CYP3A 4 Sildenafiiliga tuleb olla ettevaatlik ja isoensüümi inhibiitorite annust tuleb kohandada CYP3A 4 (vt lõik "Manustamisviis ja annustamine").

Tervetel meessoost vabatahtlikel (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) ei mõjutanud AUC, C m ah, TS m ah , eliminatsioonikiiruse konstant või T1/2 sildenafiili ja selle peamise ringleva metaboliidi.

Tsimetidiin (800 mg), tsütokroom P450 inhibiitor ja mittespetsiifiline isoensüümi inhibiitor CYP3A 4, kui seda võeti koos sildenafiiliga (50 mg), põhjustas tervetel vabatahtlikel sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu 56%. Antatsiidide (magneesiumhüdroksiidi ja alumiiniumhüdroksiidi) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool 30 μg ja levonorgestreel 150 μg) kombineeritud kasutamine ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Isoensüümi inhibiitorid CYP3 A4 ja β-blokaatorid

On kindlaks tehtud, et PAH-ga patsientidel väheneb sildenafiili kliirens ligikaudu 30% kui seda kasutatakse samaaegselt isoensüümi nõrkade või mõõdukate inhibiitoritega CYP3A 4 ja 34%, kui seda kasutatakse samaaegselt β-blokaatoritega. AUC Sildenafiil annuses 80 mg 3 korda päevas oli 5 korda suurem kui sildenafiili kasutamisel annuses 20 mg 3 korda päevas. Koostoimeuuringutes isoensüümi inhibiitoritega CYP3A 4, nagu ja (välja arvatud isoensüümi tugevaimad inhibiitorid CYP 3 A 4 nagu , ) AUC sildenafiili kontsentratsioon selles vahemikus suurenes.

Isoensüümi indutseerijad CYP3 A4

Sildenafiili kliirens suureneb ligikaudu 3 korda, kui seda kasutatakse samaaegselt nõrkade isoensüümi indutseerijatega. CYP3A 4, mis on kooskõlas bosentaani mõjuga sildenafiili kliirensile tervetel vabatahtlikel. Eeldatakse, et sildenafiili samaaegne kasutamine tugevate isoensüümi indutseerijatega CYP3A 4 põhjustab sildenafiili kontsentratsiooni märkimisväärset langust vereplasmas. Sildenafiili (annuses 20 mg 3 korda päevas) samaaegsel kasutamisel PAH-ga täiskasvanud patsientidel ja bosentaani stabiilses annuses (62,5-125 mg 2 korda päevas) täheldati sildenafiili ekspositsiooni samaaegset vähenemist kui siis, kasutatakse tervetel vabatahtlikel.

Sildenafiili mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Uuriminesisse vitro

Sildenafiil on nõrk isoensüümi inhibiitor CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1 ja CYP 3 A 4 tsütokroom P450 süsteemi ( IC50 ≥ 150 µM). Eeldatavasti ei mõjuta see kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ühendeid, mis on nende isoensüümide substraadid.

Uuriminesisse vivo

Sildenafiil mõjutab süsteemi EI /cGMP ja suurendab nitraatide antihüpertensiivset toimet. Selle samaaegne kasutamine lämmastikoksiidi doonorite või mis tahes kujul nitraatidega on vastunäidustatud.

α-blokaatori doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg ja 100 mg) samaaegsel kasutamisel eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidel vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk lamavas asendis. 7/7, 9 /5 ja 8/4 mm Hg. Art., ja "seisvas" asendis- 6/6, 11/4 ja 4/5 mmHg Art. vastavalt. Sildenafiili kasutamisel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud ortostaatilise hüpotensiooni juhtumeid, millega on kaasnenud pearinglus, kuid mitte minestamine.

Sildenafiili kasutamine α-blokaatoreid kasutavatel patsientidel võib vererõhulabiilsusega patsientidel põhjustada kliiniliselt olulist arteriaalset hüpotensiooni.

Sildenafiili (100 mg) ja amlodipiini koostoime uurimisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel täheldati süstoolse ja diastoolse vererõhu täiendavat langust lamavas asendis 8 mm Hg võrra. Art. ja 7 mm Hg. Art. vastavalt. Sarnast vererõhu langust täheldati ainult sildenafiili kasutamisel tervetel vabatahtlikel.

Sildenafiili (50 mg) koostoime tunnused tolbutamiidi (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mida metaboliseerib isoensüüm CYP2C 9, ei leitud. (50 mg) ei põhjustanud veritsusaja täiendavat pikenemist, mille põhjustas atsetüülsalitsüülhape kui trombotsüütide agregatsioonivastane aine (150 mg). (50 mg) ei suurendanud etanooli antihüpertensiivset toimet tervetel vabatahtlikel, kellel oli C m ah etanool veres 80 mg/dl.

Tervetel vabatahtlikel põhjustas püsikontsentratsioon (80 mg 3 korda päevas) tõusu AUC ja C m ah bosentaan (125 mg 2 korda päevas) vastavalt 49,8% ja 42%.

Bosentaani samaaegsel kasutamisel PAH-ga täiskasvanud patsientidel algannuses 62,5–125 mg 2 korda päevas ja sildenafiili annuses 20 mg 3 korda päevas, on tõus väiksem. AUC bosentaani võrreldes tervete vabatahtlikega, kes said 80 mg annust 3 korda päevas.

Sildenafiil 100 mg ühekordse annusena ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri, mis on isoensüümi substraadid, tasakaalulist farmakokineetikat. CYP3A4.

Sildenafiil ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kontsentratsioonile vereplasmas (etinüülöstradiool 30 mcg ja levonorgestreel 150 mcg).

Tüsistuste vältimiseks kasutage rangelt vastavalt arsti juhistele!

Sildenafiili efektiivsus ja ohutus raske PH-ga (IV funktsionaalne klass) patsientidel ei ole tõestatud. Kui patsiendi seisund ravimravi ajal halveneb, tuleb kaaluda võimalust minna üle pulmonaalse hüpertensiooni selle staadiumi raviks kasutatavale ravile (nt epoprostenool) (vt lõik "Kasutamisviis ja annused"). Kui ravimit kasutatakse koos bosentaani või teiste isoensüümi indutseerijatega CYP3A4 võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Sildenafiili kasulikkuse ja riski suhe I funktsionaalse klassi PH-ga patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Uuringuid sildenafiili kasutamise kohta sekundaarse PH ravis, välja arvatud sidekoehaigustega seotud PH ja jääk-PH ravis, ei ole läbi viidud.

Arteriaalne hüpotensioon

Sildenafiilil on süsteemne vasodilateeriv toime, mille tulemuseks on vererõhu kerge ajutine langus. Enne ravimi väljakirjutamist tuleb hoolikalt hinnata vasodilateeriva toime võimalike negatiivsete ilmingute riski arteriaalse hüpotensiooniga (BP) patsientidel.< 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Kuna sildenafiili ja α-blokaatorite kombineeritud kasutamine võib tundlikel patsientidel põhjustada sümptomaatilist arteriaalset hüpotensiooni, tuleb ravimit α-blokaatoreid kasutavatel patsientidel kasutada ettevaatusega. Posturaalse hüpotensiooni riski minimeerimiseks α-blokaatoreid kasutavatel patsientidel alustage Sildenafiili võtmisttuleks kasutada ainult pärast hemodünaamiliste parameetrite stabiliseerumist nendel patsientidel. Arst peab patsiente teavitama sellest, mida tuleb võtta posturaalse hüpotensiooni sümptomite ilmnemisel.

Kardiovaskulaarsed tüsistused

Sildenafiili turuletulekujärgsel kasutamisel erektsioonihäirete raviks on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest tüsistustest (sh müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, hemorraagiline insult, mööduv isheemiline atakk, arteriaalne hüpertensioon ja arteriaalne hüpotensioon). oli ajutine seos sildenafiili kasutamisega. Enamikul neist patsientidest, kuid mitte kõigil neist, olid kardiovaskulaarsete sündmuste riskifaktorid. Paljusid neist kõrvaltoimetest täheldati vahetult pärast seksuaalset tegevust ja mõned neist täheldati pärast sildenafiili võtmist ilma järgneva seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik tuvastada otsest seost täheldatud kõrvalnähtude ja nende tegurite või muude põhjuste vahel.

Nägemishäired

Harvadel juhtudel on kõigi PDE5 inhibiitorite, sealhulgas PDE5 inhibiitorite, kasutamise ajal täheldatud nägemise halvenemise või kaotuse põhjust eesmise mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia väljakujunemist. Enamikul neist patsientidest olid riskifaktorid, nagu nägemisnärvi ketta väljakaevamine (süvenemine), vanus üle 50 aasta, suhkurtõbi, arteriaalne hüpertensioon, südame isheemiatõbi, hüperlipideemia ja suitsetamine. Äkilise nägemise kaotuse korral peavad patsiendid viivitamatult lõpetama ravimi võtmise ja pöörduma arsti poole.

Patsientidel, kellel on varem esinenud eesmise mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtumeid, on suurenenud risk selle haiguse tekkeks. Sellega seoses peaks arst arutama patsiendiga võimalikke riske PDE5 inhibiitorite kasutamisel. Sellistel patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ja pärast kasu ja riski suhte põhjalikku hindamist.

Väikesel arvul päriliku pigmentosa retiniidiga patsientidel on võrkkesta fosfodiesteraaside funktsioonide geneetiliselt määratud häired. Teave sildenafiili ohutuse kohta pigmentosa retiniidiga patsientidel ei ole kättesaadav, seetõttu on sildenafiili kasutamine sellistel patsientidel vastunäidustatud.

Kuulmishäired

Mõned turustamisjärgsed ja kliinilised uuringud on teatanud äkilisest halvenemisest või kuulmislangusest, mis on seotud kõigi PDE5 inhibiitorite, sh Enamikul neist patsientidest olid kuulmise äkilise halvenemise või kaotuse riskifaktorid. Põhjuslikku seost PDE5 inhibiitorite kasutamise ja äkilise kuulmiskahjustuse või kuulmiskaotuse vahel ei ole kindlaks tehtud. Kui ravimi võtmise ajal tekib kuulmine järsult või kuulmislangus, peate viivitamatult konsulteerima arstiga.

Verejooks

Sildenafiil suurendab lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi trombotsüütidevastast toimet inimese trombotsüütidele in vitro. Andmed sildenafiili kasutamise ohutuse kohta patsientidel, kellel on kalduvus veritsusele või mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandi ägenemisele, puuduvad, seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatusega. Ninaverejooksu esinemissagedus difuusse sidekoehaigustega seotud PAH-ga patsientidel oli kõrgem (-12,9%, platseebo - 0%) kui primaarse PAH-ga patsientidel (-3%, platseebo - 2,4%). Patsientidel, keda ravitakse kombinatsioonisK-vitamiini antagonisti, ninaverejooksu esinemissagedus oli suurem (8,8%) kui patsientidel, kes ei võtnud K-vitamiini antagonisti (1,7%).

Peenise anatoomiline deformatsioon ja priapism

Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nurgad, kavernoosne fibroos, Peyronie tõbi) või patsientidel, kellel on priapismi riskifaktorid (sirprakuline aneemia, hulgimüeloom, leukeemia).

Kui erektsioon kestab kauem kui 4 tundi, peate viivitamatult pöörduma arsti poole. Juhul, kui kohest meditsiinilist sekkumist ei ole tehtud, on võimalik peenise kudede kahjustus ja täielik potentsi kadu.

Manustamine koos bosentaaniga

Sildenafiili kasutamisel esmase bosentaanravi taustal ei täheldatud patsientide seisundi paranemist (hinnatud 6-minutilise jalutuskäigu testiga) võrreldes bosentaani monoteraapiaga. 6-minutilise jalutuskäigu testi tulemused erinesid primaarse PAH-ga ja süsteemse sidekoehaigusega seotud PAH-ga patsientidel. Süsteemse sidekoehaigusega seotud PAH-ga patsientidel oli sildenafiili ja bosentaani samaaegse kasutamise tulemus halvem kui bosentaani monoteraapia korral, kuid parem kui primaarse PAH-ga patsientidel, kes said bosentaani monoteraapiat. Seega peaks arst hindama ravi tulemusi sildenafiili ja bosentaani samaaegsel kasutamisel primaarse PAH-ga patsientidel, lähtudes nende kogemusest PAH ravis. Ravimi ja bosentaani samaaegne kasutamine süsteemsete sidekoehaigustega seotud PAH-ga patsientidel ei ole soovitatav.

Samaaegne kasutamine teiste PDE5 inhibiitoritega

Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite samaaegse kasutamise efektiivsust ja ohutust PAH-ga patsientidel ei ole uuritud, mistõttu ei ole selle kombinatsiooni kasutamine soovitatav.

Kuna sildenafiili võtmisel on võimalik pearinglus, vererõhu langus, kromatopsia, nägemise ähmastumine ja muud kõrvaltoimed, tuleb olla ettevaatlik sõidukite juhtimisel ja muude potentsiaalselt ohtlike tegevuste tegemisel, mis nõuavad suuremat keskendumisvõimet ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust. . Samuti peaksite sellistes olukordades hoolikalt kaaluma ravimi individuaalset toimet, eriti ravi alguses ja annustamisskeemi muutmisel.

Õhukese polümeerikattega tabletid, 20 mg.

15 tabletti PVC või PVC/PVC kilest ja alumiiniumfooliumist blisterpakendis.

90 tabletti suure tihedusega polüetüleenpurgis.

6 blisterpakendit 15 tabletiga või üks purk koos kasutusjuhendiga papppakendis.

Hoida valguse eest kaitstud kohas temperatuuril mitte üle 25 °C.

Hoida lastele kättesaamatus kohas.