Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:10 000 до 1:100 000 лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию - HAART).

Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.

Механизмы токсичности

Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:

• Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример - вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
• Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.

Уровень повреждения органа

Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.

Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности

Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).

Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).

Обследование и дифференциальная диагностика

Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.

Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.

Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.

У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.

Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).

Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.

В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях - урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.

Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.

УДК 616-099 БКК 52.8

ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ - МИФ ИЛИ

РЕАЛЬНОСТЬ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)

СИТДИКОВ И.И., МОСКАЛЕВА А.В., ВЛАСОВА Т.И. ФГБОУВО "МГУ им. Н.П. Огарева", Саранск, Россия e-mail: vudi.95@,mail.ru

Аннотация

Проблема гепатотоксичности антиретровирусной терапии (ВААРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV) остается обсуждаемой. Выявлено, что ВААРТ пациентов с коинфекцией снижает прогрессирование фиброза печени и вероятность развития печеночной недостаточности у лиц с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HBV(HCV) и раннее начало ВААРТ в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, конфекция ВИЧ/HBVHCV), гепатотоксичность, фиброз печени, ВААРТ.

Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в области науки и медицины, проблема ВИЧ-инфицирования населения на сегодняшний момент, к сожалению, остается чрезвычайно актуальной. ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 35 миллионов человеческих жизней. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, во всем мире погибло около 1,0 миллиона человек. По данным Всемирной организации

здравоохранения на конец 2016 года в мире насчитывалось примерно 36,7 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией, а 1,8 миллиона человек приобрели ВИЧ-инфекцию в 2016 году . Кроме того, стоит отметить, что большинство заболевших имеют

сопутствующую патологию - вирусный гепатит В и/или С, что объясняется их схожими путями передачи. Причем статистика по заболеваемости вирусными гепатитами еще более впечатляющая - по новым данным Всемирной организации здравоохранения, предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ИБУ) или вирусом гепатита С (НСУ) . Коинфицирование ВИЧ/HBV или ВИЧ/Н^ представляет серьезную проблему в плане прогноза и выживаемости пациентов, что обуславливает тщательный подбор тактики и методов лечения. Открытым остается вопрос

гепатотоксичности антиретровирусных

препаратов, особенно в условиях существования коинфекции в организме.

Цель работы. На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы гепатотоксичности ретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV).

Результаты исследования. Одной из проблем современного течения коинфекции ВИЧ/ НСУ и ВИЧ/ НВУ является поражение печени по типу фиброза печени с последующей печеночной недостаточностью, приводящей к летальному исходу. У пациентов с коинфекцией наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, что обуславливается как гепатотоксичным действием вирусного гепатита С или В, так и гепатотоксичностью вируса иммунодефицита человека. Показано, что ВИЧ значительно изменяет течение вирусных гепатитов В и С, повышая уровни виремии при этих инфекциях, особенно в период сероконверсии. Повышение в 2-8 раз уровней виремии значительно увеличивает риск инфицирования

вертикальным путем и при половых контактах. ВИЧ - инфекция утяжеляет гистологическое течение вирусных гепатитов, увеличивая риск развития и ускоряя течение цирроза, печеночной недостаточности и

печеночноклеточного рака. Данные феномены объясняют более ранним прогрессированием

фиброза у лиц с сочетанной инфекцией, что коррелирует с количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мл). Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV . Кроме того, ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени . Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптозгепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени . Не так давно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов .

Стоит отметить, что в различных литературных источниках приведены данные о том, что и сама антиретровирусная терапия может привести к прогрессированию фиброза печени и, как следствие, к печеночной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так, например, ряд зарубежных исследователей выделяет несколько

механизмов гепатотоксичности

антиретровирусных препаратов : (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин,

ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных . Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснений ускоренного развития фиброза печени и более высокой

частоты гепатотоксичности лекарственных средств .

При коинфекции ВИЧ/HBV также наблюдается прогрессирующий фиброз печени, который вызван как опосредованным через иммунную систему организма пациента действием вируса гепатита В на гепатоциты, так и воздействием ВИЧ и гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов .

Таким образом, учитывая длительность необходимой терапии (пожизненное применение препаратов) при ВИЧ-инфекции, а также доказанную гепатотоксичность антиретровирусной терапии и ухудшение общего состояния у больных с микст -инфекцией, возникает проблема применения антиретровирусных препаратов на фоне коинфекции ВИЧ/ HCV и ВИЧ/HBV у пациентов, нуждающихся в данном лечении.

Несомненно, для увеличения

продолжительности и улучшения качества жизни пациентов необходимо проведение комбинированной рациональной терапии как ВИЧ-инфекции, так и хронических вирусных гепатитов. Однако, учитывая побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность антиретровирусной терапии, возникает вопрос: как предотвратить возникновение

нежелательных эффектов терапии и не навредить пациенту и, в то же время, оказать ему необходимую полноценную помощь.

Антиретровирусные препараты обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Следует отметить, что гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющихся основными антиретровирусными препаратами первой линии и входящих в состав подавляющего большинства комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, встречается довольно редко. Она достоверно доказана у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном, АлАТ иАсАТ) и/или лактоацидоза . Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эффекты, но в гораздо меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин. Гепатотоксичность

ненуклеозидных ингибиторов обратной транскиптазы связана в большинстве случаев с невирапином. Риск развития поражений печени

при приеме невирапина различается у мужчин и женщин. Кроме того, он сильно зависит от уровня СБ4+ Т-лимфоцитов на момент начала лечения. Невирапин не применяется у женщин, если на момент начала лечения уровень СБ4+ Т - лимфоцитов выше 250 клеток/мкл, и не применяется у мужчин, если к началу лечения число СБ4+ Т-лимфоцитов более 400 в мкл. Стоит отметить, что если речь идет не о начале лечения, а о замене какого-то другого препарата на невирапин, то уровень СБ4+ Т -лимфоцитов не играет важной роли с точки зрения риска развития побочных эффектов, особенно если вирусная нагрузка уже неопределяемая. Также риск минимален, если невирапин по какой-либо причине добавляется в качестве дополнительного препарата к уже принимаемой схеме. Однако известны и случаи летального исхода на фоне приема невирапина. Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью, однако высокие дозы ритонавира (более 1000 мг в сутки) могут быть более токсичными, чем другие ингибиторы протеаз. Следует также отметить, что гепатотоксический эффект ингибиторов протеаз может проявиться в любой период лечения, в отличие от ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, у которых он проявляется в первые недели приема. Однако, несмотря на высокую частоту гепатоксического эффекта высокоактивной антиретровирусной терапии, почти у 90% пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого повреждения печени . В основе развития гепатотоксичности к перечисленным препаратам лежат различные патогенетические механизмы, что отражается и на сроках ее возникновения. Так, в основе реакции гепатотоксичности на нуклеозидные ингибиторы обратной лежит митохондриальная токсичность. Сроки возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Гистологически определяют признаки жировой дистрофии печени. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В основе патологических реакций на атазанавир и индинавир лежит ингибирование печеночного фермента

глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению уровня билирубина сыворотки крови. Данное состояние возникает почти у

47% пациентов, получающих эти препараты. Из них менее 2% прекращают лечение. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Однако если гипербилирубинемия проявляется клинически выраженной желтухой, это может вызывать затруднения в общении с другими людьми, мешать повседневной жизни. После отмены препарата уровни билирубина нормализуются .

Однако научный прогресс в области медицины и, в том числе, в области лечения ВИЧ-инфекции не стоит на месте. Согласно обновленным рекомендациям европейского клинического общества по СПИДу (EACS) по лечению ВИЧ-инфекции от октября 2017 года препараты, имеющие высокую

гепатотоксичность, а именно зидовудин, ставудин, диданизин, невирапин и некоторые другие в настоящее время исключены из основных схем высокоактивной

антиретровирусной терапии. В настоящее время целесообразно использовать следующие схемы лечения :

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор интегразы:

Абакавир/ ламивудин/ долутегравир

Тенофовира алафенамид (TAF)/ эмтрицитабин или тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)/ эмтрицитабин + долутегравир

TAF /эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат или TDF/ эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + ралтегравир

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:

TAF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

TDF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор протеазы:

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + дарунавир/ кобицистат или дарунавир/ ритонавир

В вышеприведенные схемы лечения включены препараты, у которых отсутствует достоверно доказанная гепатотоксичность как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Кроме того, имеются данные, что высокоактивная антиретровирусная терапия данными препаратами у пациентов с микст -

инфекцией, наоборот, приводит к статистически достоверному снижению летальности от прогрессирующего заболевания печени за счет присущего ей антифибротического эффекта . Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия ослабляет ремоделирование внеклеточного матрикса печени у пациентов с ВИЧ -нифекцией . Также, необходимо отметить, что препараты, входящие в состав комбинированной антиретровирусной терапии способны достоверно снижать выраженность фиброза печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Так, например, ламивудин, применяющийся в основных схемах терапии ВИЧ-инфекции, является также одним из основных препаратов, используемых для лечения вирусного гепатита В. Он способен подавлять репликацию вируса и значительно снижать вирусную нагрузку, тем самым замедляя прогрессирование фиброза печени, а при длительном применении препарата -уменьшать выраженность патологических изменений печени и приводить к частичному регрессу фиброза печени .

Успешный ответ на антиретровирусную терапию среди коинфицированных ВИЧ/HCV пациентов ассоциирован с ростом клеточного иммунного ответа на вирусный гепатит С, снижением уровня РНК вирусного гепатита С и элиминацией данного возбудителя. В связи с этим при коинфекции рекомендуется начинать антиретровирусную терапию уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Начало лечения ВИЧ-инфекции перед значительным падением числа CD4+ Т-лимфоцитов позволяет сохранить специфический иммунный ответ на вирус гепатита С и предотвратить прогрессирование фиброза печени. Применение

антиретровирусной терапии у

коинфицированных пациентов снижает возможность декомпенсации печени и развития летального исхода. Стоит отметить, что прогрессирование фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/HCV в значительной мере определяется порядком инфицирования больных этими патогенами. Доказано, что прогрессирующий характер фиброз печени принимает гораздо чаще в тех случаях, когда ВИЧ поступает в организм раньше, чем вирус гепатита С. Эта категория больных отнесена к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени, в то время как пациенты, у которых первым патогеном служил вирус

гепатита С, составили группу наименьшего риска. Таким образом, при оценке факторов риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/HCV, следует учитывать проведение больному антиретровирусной терапии, сочетание препаратов для антиретровирусной терапии, а также, при возможности, порядок поступления вирусных возбудителей в организм пациента. Имеются данные, что сам факт приема антиретровирусной терапии значительно увеличивает вероятность регрессирующего течения фиброзных изменений печени, при этом наиболее благоприятной для развития фиброзного процесса в печени служит схема лечения, при которой ингибиторы обратной транскриптазы находятся в сочетании с ингибиторами протеазы или интегразы. В последнем случае, если инфицирование вирусным гепатитом С произошло раньше, чем ВИЧ, прогрессирующий фиброз печени не отмечается вообще . В исследовании А.В. Кравченко "Современные схемы

антиретровирусной терапии" от 2016 года также показано, что применение в терапии у больных ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С ралтегравира, который также входит в современные схемы лечения ВИЧ-инфекции, убедительно показало уменьшение гепатотоксичности схемы антиретровирусной терапии и улучшение показателей липидов крови .

При выборе антиретровирусных препаратов у больных хроническим гепатитом В следует назначать два нуклеозидных ингибитора обратной транскиптазы, активных в отношении вирусного гепатита В, прежде всего тенофовир в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином. У пациентов с нормальной или незначительно повышенной (менее 2,5 норм) активностью АлАТ их рекомендуется сочетать с ифавирензом, а у пациентов с более высокой активностью АлАТ - с ингибиторами протеазы, усиленными ралтегравиром. Среди ингибиторов протеазы предпочтение обычно отдают лопинавиру или атазанавиру .

Выводы. Современная рациональная высокоактивная антиретровирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV и ВИЧ/HВV не только не увеличивает частоту поражения печени, но и достоверно снижает прогрессирование фиброза печени за счет уменьшения вирусной нагрузки, а, следовательно, снижает вероятность развития в

будущем печеночной недостаточности у пациентов с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения и улучшения прогноза и качества жизни пациентов необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HСV и

ВИЧ/HВV и незамедлительное начало эффективной комбинированной

высокоактивной антиретровирусной терапии в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., №1. - С. 1420.

2. Антиретровирусная терапия и риск прогрессирования фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/ВГС / М.С. Аристанбекова [и др.]//Медицинские новости Грузии. - 2017. - №5. - С. 58-63.

3. Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты /М. Доценко [и др.] //Рецепт. - 2007. - №4.

4. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -117 с.

5. ВИЧ/СПИД/Центр СМИ ВОЗ //Информационный бюллетень. - 2017.

6. Кижло С.Н. Сочетание противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции / С.Н. Кижло, С.Ю. Романова //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №3. - С. 88-93.

7. Кравченко А.В. Современные схемы антиретровирусной терапии /А.В. Кравченко //Медицинский совет. - 2016.

- №17. - С. 84-89.

8. Моисеев С.В. Хронический гепатит В у ВИЧ-инфицированных / С.В. Моисеев, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов //Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - №23. - С. 5-12.

9. Новые данные о гепатите свидетельствуют о необходимости безотлагательных глобальных действий / Центр СМИ ВОЗ // Выпуск новостей ВОЗ. - 2017.

10. Особенности поражения печени при ВИЧ-инфекции / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроэнтерологгя. - 2008. -№5. - С. 100-104.

12. Antiretroviral therapy and sustained virological response to HCV therapy are associated with slower liver fibrosis progression in HIV-HCV-coinfected patients: study from the ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko //Antivir. Ther.

2012. - Vol. 17, №7. - P. 1335-1343.

13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, №5. - Р. 323-330.

14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - №21. - Р. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, №10. - P. 1023-1035

16. Combined antiretroviral therapy attenuates hepatic extracellular matrix remodeling in HIV patients assessed by novel protein fingerprint markers / J. Diana е al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, №14. - Р. 2081-2090.

17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №10.

18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. - Р. 612-622.

19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort / C. Torti е al.] // J. AIDS. - 2006. -№41. - Р. 180-185.

20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a one-two punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137, №3. - Р. 795-814.

21. Liver fibrosis in HIV-infected individuals on long-term antiretroviral therapy: associated with immune activation, immunodeficiency and prior use of didanosine / W. Katherine [еt al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, №11. - Р. 17711780. " "

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - №8. - Р. 12-22.

23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - №7. - Р. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - №10. - P. 30. "

HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY

(REVIEW ARTICLE)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: [email protected]

The problem of hepatotoxicity of ART in patients with HIV and HIV /HBV(HCV) co-infection remains controversial. HAART was shown to reduce the risk of progression of liver fibrosis and development of hepatic impairment. To improve the prognosis and quality of life of patients is necessary the timely identification of HIV / HBV(HCV) co-infection and early initiation of HAART should be made in accordance with recommended treatment regimens.

Keywords: HIV infection, coinfection of HIV / HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.

В результате индукции ферментов у крыс, получавших фенобарбитал, назначение четырёххлористого углерода вызывало более выраженный некроз зоны 3.

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность.

Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

• I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.
• II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.
• На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.

Некроз гепатоцитов зоны 1

Морфологические изменения напоминают картину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной).

Сульфат железа

Случайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при отсутствии или слабой выраженности воспаления.

Фосфор

Красный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит - смертельным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтожения крыс или для изготовления хлопушек, принимают случайно или с суицидальной целью.

Отравление вызывает острое раздражение желудка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфоресцируют. Желтуха развивается на 3-4-е сутки. Отравление может протекать фульминантно с развитием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут.

При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтрацией. Воспаление выражено минимально.

Около половины случаев заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет.

Митохондриальные цитопатии

Токсическое действие некоторых лекарств сказывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности ферментов дыхательной цепи. Клинически это проявляется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях сопровождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов.

Вальпроат натрия

Примерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повышение активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Однако могут развиваться и более тяжёлые печёночные реакции вплоть до летального исхода. Страдают в основном дети и люди молодого возраста - от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблюдается в течение 1 -2 мес после начала приёма препарата и не встречается после 6-12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нарушение сознания, сопровождающиеся гипогликемией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, характерные для синдрома мелкокапельного ожирения.

При биопсии выявляют мелкокапельное ожирение, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается некроз гепатоцитов различной степени выраженности. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий.

Нарушение функции митохондрий, в частности бета-окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохондриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат натрия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождённой недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия.

Тетрациклины

Тетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени.

Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившейся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетрациклинов, назначения этих препаратов беременным следует избегать.

Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

При клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нуклеозидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты. Через 8-12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коагулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недостаточности, 4 больным потребовалась трансплантация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожирение и повреждение митохондрий. Механизм поражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий.

При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тяжёлым лактацидозом. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, связаны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее время проходящий клиническое испытание у больных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК митохондрий в интактных клетках.

Стеатогепатит

Реакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкогольный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В отличие от истинного алкогольного гепатита гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3.

Пергексилина малеат

Пергексилина малеат, не применяемый в настоящее время анальгетик, вызывает в печени гистологические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено отсутствием у больных гена, обеспечивающего окисление дебризохина. Этот дефект приводит к недостаточности монооксидазной реакции в печёночных микросомах.

Амиодарон

Антиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных.

Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко - желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей.

Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т 1/2 , поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг.

Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени.

Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации. При воздействии амиодароном и деэтиламиодароном на культуру гепатоцитов крысы в них появлялись сходные включения Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут служить ранним маркёром гепатотоксического действия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфолипидов.

Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим).

Синтетические эстрогены

Лечение рака предстательной железы большими дозами синтетических эстрогенов может вызвать картину, напоминающую алкогольный гепатит.

Антагонисты кальция

Лечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепати-та, однако данных по этому вопросу недостаточно.

Амодиахин

Амодиахин - противомалярийное средство, которое может вызвать реакцию печени разной степени тяжести через 4-15 нед после начала лечения. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млекопитающих препарат подавляет синтез белка.

Цианамид

Цианамид - ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени биопсия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекращения приёма препарата они не обнаруживались.

Фиброз

Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1.

Метотрексат

Поражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсичного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу. Возможно развитие первичного рака печени. Гепатотоксичность обычно проявляется при длительной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреждения печени ниже, чем при псориазе. Поражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявляют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблюдавшихся больных ревматоидным артритом отмечено тяжёлое поражение печени. Степень выраженности фиброза может колебаться от минимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять.

Выраженность фиброза определяется дозой препарата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употребляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять ежемесячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или получили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для прекращения приёма метотрексата. Имеются сообщения о трансплантации печени у больных с тяжёлым поражением печени метотрексатом.

Другие цитостатические препараты

Степень гепатотоксичности других цитостатических препаратов различна. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к повреждению этими препаратами, возможно, благодаря небольшой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации.

Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловливают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цирроз. После лечения лейкоза цитостатиками наблюдалось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии.

Веноокклюзионная болезнь может быть связана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином.

Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с острым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии.

Мышьяк

Особенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертензии в отсутствие цирроза. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и веноокклюзионная болезнь.

Винилхлорид

При многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая реакция. Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявляющийся спленомегалией и портальной гипертензией. Впоследствии возможно развитие ангиосаркомы печени и пелиоза. Ранними гистологическими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и очаговая смешанная гиперплазия гепатоцитов и клеток синусоидов. Вслед за этими изменениями развивается подкапсульный портальный и перисинусоидальный фиброз.

Витамин А

Витамин А всё шире применяется в дерматологии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведением. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозе 25 000 МЕ/сут в течение 6 лет или 50 000 МЕ/сут в течение 2 лет. Злоупотребление алкоголем усиливает выраженность интоксикации.

Проявлениями интоксикации являются тошнота, рвота, гепатомегалия, изменение биохимических проб и портальная гипертензия. Может развиться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперплазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), содержащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза.

Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев.

Ретиноиды

Ретиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его метаболиты ацитретин и изотретиноин.

Поражение сосудов

Приём контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются гепатомегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печёночная артериография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы.

Прекращение приёма гормонов ведёт к обратному развитию этих изменений.

Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени.

Пелиоз

При этом осложнении образуются крупные, заполненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками. Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе образования полостей может лежать выявленное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин - при приёме андрогенов и анаболических стероидов. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом.

Веноокклюзионная болезнь

Мелкие печёночные вены зоны 3 особенно чувствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальнейшем - коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии, Израиле, Египте и даже в Аризоне. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом.

В острой стадии заболевание проявляется увеличением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возможны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо отличительных особенностей. Заболевание диагностируют с помощью биопсии печени.

Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусоидов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени.

Лечение цитостатическими препаратами, особенно циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ. ВОБ может развиться также при цитостатической терапии высокими дозами после пересадки костного мозга. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особенно мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезненностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти.

Облучение печени. Печень довольно чувствительна к рентгенотерапии. Радиационный гепатит развивается, когда общая доза облучения печени достигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). Признаки ВОБ появляются через 1-3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзиторными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологическом исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул.

Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда-Киари) описана после приёма пероральных контрацептивов, а также при лечении азатиоприном после трансплантации почки.

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ , ксенобиотиков и к окислительному стрессу . Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию , и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами ).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Гепатотоксичность" в других словарях:

Сущ., кол во синонимов: 1 токсичность (6) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Действующее вещество ›› Трастузумаб* (Trastuzumab*) Латинское название Herceptin АТХ: ›› L01XC03 Трастузумаб Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C50… …

Herbalife, Ltd. Тип … Википедия

Действующее вещество ›› Протионамид* (Protionamide*) Латинское название Protionamid Akri АТХ: ›› J04AD01 Протионамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19… … Словарь медицинских препаратов - I Противогрибковые средства В качестве П. с. в медицинской практике используют антибиотики, обладающие противогрибковой активностью (так называемые противогрибковые антибиотики), и некоторые синтетические препараты. К числу противогрибковых… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Пиразинамид* (Pyrazinamide*) Латинское название Pyrazinamide АТХ: ›› J04AK01 Пиразинамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19 Туберкулез … Словарь медицинских препаратов

Латинское название Aminoplasmal 10% SE АТХ: ›› B05BA01 Аминокислоты Фармакологическая группа: Средства для энтерального и парентерального питания Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E46 Белково энергетическая недостаточность неуточненная… … Словарь медицинских препаратов

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Гепатотоксичность – наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептралом // РМЖ. 2013. №5. С. 249

Печень обеспечивает энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию. На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков выделяют следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения - развитие фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков. Обычно провоцируются лекарственными средствами (ЛС), парентеральным питанием;
- фиброз - развивается при большинстве лекарственно-индуцированных повреждений печени (ЛИПП). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов;
- нарушение синтеза белка - белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими из этого функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, ЛС, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
- веноокклюзивная болезнь - развивается вследствие токсического действия некоторых растений (например, валерианы), входящих в состав пищевых добавок и продуктов, лечебных чаев, китайских препаратов, в том числе общеукрепляющих, снимающих стресс, используемых при бессоннице;
- холестаз гепатоканаликулярный - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.;
- повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А). Морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают ЛС, например группа антигипертензивных препаратов, реализующих свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
- непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, «воспалительную» инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
- индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных механизмов .
Общепризнанной наиболее частой причиной гепатотоксичности является алкоголь. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы вследствие систематического злоупотребления алкоголем: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз печени (ЦП). К основным факторам, предрасполагающим к развитию АБП, относятся количество употребляемого алкоголя, пол, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, нутритивный статус. При употреблении алкоголя в течение нескольких дней существует вероятность развития стеатоза печени - состояния, при котором в гепатоцитах накапливаются макровезикулярные включения триглицеридов. Как правило, заболевание клинически себя не проявляет, часто бывает случайной диагностической находкой. Значительно более тяжелой формой является АГ, манифестация которого обычно происходит после очередного алкогольного эксцесса. ЦП является терминальной стадией АБП.
Диагностика тяжелых форм АБП основана на уточнении анамнестических данных, указывающих на злоупотребление алкоголем, выявлении клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности, исключении прочих заболеваний печени. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об.% × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40-80 г/сут. в пересчете на чистый этанол . Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют такие факторы, как количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, пол, этническая принадлежность и генетический полиморфизм ферментов, особенно алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450. Жировая инфильтрация печени развивается приблизительно у 90% лиц, употребляющих около 60 г этанола в сутки . Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП . В исследованиях было показано, что даже в случае соблюдения абстиненции в 5-15% случаев наблюдается прогрессирование фиброза с последующей трансформацией в ЦП . Также было установлено, что при продолжении такими пациентами приема алкоголя в дозе более 40 г/сут. риск прогрессирования в ЦП возрастает до 30% . Нередко пациенты тщательно скрывают факт злоупотребления алкоголем. В подобной ситуации многие авторы рекомендуют при сборе анамнеза применять специальные анкеты-опросники, такие как CAGE, МAST (Michigan Alcoholism Screening Test) и AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) . В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, достаточно велика и составляет более 25%. .
При объективном осмотре пациента с АБП обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Кроме того, физикальное обследование позволяет обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, телеангиэктазии, отеки, асцит, увеличенную и часто болезненную при пальпации печень . К характерным лабораторным признакам АГ относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АCТ) более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) несколько ниже (индекс де Ритиса >2); имеют место лейкоцитоз, гипокоагуляция, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия . В круг дифференциального диагноза при необходимости включаются: неалкогольный стеатогепатит, ЛИПП, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные заболевания печени, недостаточность α1-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний пациентам показано исследование вирусных маркеров, уровня аутоантител и показателей обмена меди. В ряде случаев, когда результаты лабораторных тестов сомнительны, встает вопрос о проведении биопсии печени, что связано с высоким риском осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом .
В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее при участии ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамиддинуклеотид (НАД), восстанавливаясь до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления (МЭОС). Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное ПОЛ приводит к прямому повреждению плазматических и интрацеллюлярных мембран из-за снижения содержания в них фосфатидилхолина. Следствием этого являются повышение проницаемости мембран и нарушение мембранного транспорта и функций рецепторов .
Гепатотоксичность нередко наблюдается в качестве довольно опасного побочного эффекта применения ЛС. Для врача ЛИПП являются сложной клинической проблемой в связи с широким спектром клинико-морфологических вариантов и отсутствием разработанных четких принципов терапии кроме отмены ЛС . Предположительно частота развития ЛИПП составляет 6-3,9 на 100 тыс. пациентов . Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7 до 20% . В настоящее время прием ЛС является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени в развитых странах . Несмотря на то, что из-за повреждающего действия на печень многие ЛС были изъяты из применения или имеют значительные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксичность .
В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антибиотики (например, тетрациклинового ряда), противогрибковые препараты, противотуберкулезные средства, слабительные, амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен), противосудорожные, анестетики, психотропные, антидепрессанты . Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Риск ее повышается при одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С. Высокой гепатотоксичностью обладают и многие противоопухолевые средства. Гепатотоксические эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсроченных циклов химиотерапии - оба этих фактора ухудшают результаты лечения .
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция ЛС или его метаболитов с мочой или желчью. В гладкой эндоплазматической сети гепатоцита с участием монооксигеназ, цитохром-С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит гидроксилирование или окисление ЛС с образованием токсических метаболитов (I фаза) . Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно - конъюгация их со многими эндогенными молекулами - глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (II фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (III фаза). Нарушение кинетики ЛС на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений, в первую очередь печени . При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкратического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкратические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема ЛС в обычных терапевтических дозах.
Большинство ЛС вызывают идиосинкратические эффекты . К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относятся: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазия (употребление одновременно трех и более ЛС, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, снижение массы тела, беременность, строгое вегетарианство, парентеральное питание, загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами, а также неконтролируемое использование средств бытовой химии . Таким образом, гепатотоксичность может встречаться намного чаще, чем это предполагается врачом, особенно первичного звена здравоохранения.
Установлено, что печеночные клетки повреждаются преимущественно не столько самим ЛС, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняют тот факт, что определенное ЛС у разных пациентов может вызывать различные ЛИПП. При ЛИПП в патологический процесс обычно вовлекаются гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что обусловливает формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов поражений печени . При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим или иммуноопосредованными эффектом ЛС. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих ПОЛ в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты (СГ) .
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов с дальнейшей активизацией на наружных клеточных мембранах Т-клеток и продукцией аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и ЦП. ЛС и их метаболиты могут ингибировать митохондриальное β-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и происходит накопление в клетке триглицеридов (ТГ). Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с наличием стеатоза (функциональные пробы печени не изменены) или СГ (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения). ЛС и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени. В основе формирования холестаза лежит блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами ЛС. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП. В результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, формируется септальный фиброз и ЦП. Другие ЛИПП, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно .
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого ЛС или альтернативных средств при исключении других причин, и в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна-Барра и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры :
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичности составляет от 5 до 90 дней (предположительно), 90 и более дней (определенно).
2. Скорость снижения нарушенных функций после отмены ЛС на 50% в течение 8 дней (очень предположительно), если повышенный уровень печеночных ферментов снижается в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней для холестатического поражения печени (предположительно).
3. Исключение других причин заболеваний печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (повышение уровня ферментов по крайней мере в 2 раза) при повторном введении ЛС, если это допустимо.
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом ЛС при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия. Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженной диспепсии (тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт) с незначительными изменениями результатов лабораторных тестов до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и в некоторых случаях развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции с появлением сыпи, лимфоаденопатии, эозинофилии. При использовании гепатотоксичных дозозависимых ЛС патологические эффекты развиваются в течение нескольких дней или недель от начала их приема и зависят от механизма влияния ЛС на печень. В свою очередь продолжительность латентного времени при использовании ЛС, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет несколько недель или месяцев.
Значимая роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности. Маркером цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяются: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до 2-х норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная - с уровнем АЛТ, АСТ до 5 норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность - с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина. Более 30 лет назад H. Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера . В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
- некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением ПОЛ. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, гамма-глобулинов;
- некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
- некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
- некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко - уровня альбуминов. Общие критерии гепатотоксичности представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены факторы, предрасполагающие к лекарственной гепатотоксичности.
Элиминация токсического фактора является важным моментом в ликвидации гепатотоксичности. Абстиненция является первоочередной и одной из основных терапевтических мер при любой форме АБП. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех ЛС за исключением тех, которые нужны по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии гепатотоксичности используются гепатопротекторы, подбор которых производится с учетом ведущего механизма развития заболевания . Патологические процессы в печени, при которых используются гепатопротекторы: некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов, холестаз интра- и экстралобулярный, фиброз. Основные гепатопротекторы, используемые в лечении как АБП, так и ЛИПП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: α-липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды .
Согласно результатам ряда работ , с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции гепатотоксичности относится аденозилметионин (S-аденозил-L-метионина). Аденозилметионин - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина под воздействием фермента метионинаденозилтрансферазы. Это природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, в наибольшей концентрации - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Снижение биосинтеза печеночного аденозилметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. На Российском фармацевтическом рынке впервые аденозилметионин появился под названием Гептрал.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказана эффективность аденозилметионина (Гептрала) как гепатопротектора, о чем врачи хорошо знают и поэтому применяют его именно в таком качестве. Выделяют 7 эффектов аденозилметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий . Большинство заболеваний печени сопровождается снижением активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции аденозилметионина и хода биологических реакций . В печени аденозилметионин выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилирование, транссульфирование и аминопропилирование. F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов . Аденозилметионин (Гептрал) - это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования . Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона - основного эндогенного гепатопротектора .
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков . Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени . Кроме того, аденозилметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени . В экспериментальных исследованиях продемонстрирована эффективность использования аденозилметионина (Гептрала) в лечении поражения печени, вызванного тетрахлоридом углерода, D-галактозамином, ацетоаминофеном, алкоголем и др. . В клинических исследованиях применение аденозилметионина (Гептрала) позволяло отложить трансплантацию печени и увеличить выживаемость у больных с алкогольным поражением печени . Кроме того, Гептрал дает благоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе, развивающемся у беременных, и хроническом неалкогольном поражении печени. Установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина (Гептрала) .
Эффективность аденозилметионина (Гептрала) при лечении 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией, была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъюгированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Была доказана эффективность Гептрала в дозе 1600 мг в отношении клинико-лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. Продемонстрирована также способность аденозилметионина (Гептрала) снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином . Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным ЦП, разделенные на 2 группы, в течение 2 лет принимавшие 1200 мг аденозилметионина (Гептрала) или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16% против 30% в группе плацебо (p=0,077), а у пациентов с тяжелым ЦП класса С по Child-Pugh (Чайлд-Пью) показатель составил 12% против 29% (p=0,025) .
Ряд проведенных работ показал высокую эффективность аденозилметионина (Гептрала) в лечении и профилактике лекарственной гепатотоксичности. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛИПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную гепатотоксичность, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и, как следствие, прогноз жизни . В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью в результате лекарственной гепатотоксичности. В схемы лечения был включен аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400-800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400-800 мг перорально 2 раза/сут. до устойчивой нормализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней с продлением курса при необходимости. Пациентам с факторами риска гепатотоксичности Гептрал назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений отмечены тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8-14-му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта. У 50% больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов - улучшились . Было отмечено, что протективное действие аденозилметионина (Гептрала) позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии (ПХТ), связанных с поражением печени, у большинства больных .
Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800-1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200-1600 мг. Назначение аденозилметионина (Гептрала) способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион-S-трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза . В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения гепатотоксичности у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с различными злокачественными опухолями и нормальным исходным уровнем трансаминаз при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Применение Гептрала в дозировке 400 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед. у пациентов с I степенью гепатотоксичности на фоне ПХТ позволило полностью устранить проявления цитолиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ. Продление курса терапии еще на 2 нед. обеспечивало нормализацию сывороточных трансаминаз у 100% пациентов данной группы. Использование Гептрала в дозе 400 мг 2 раза/сут. стабилизировало уровень АЛТ и АСТ у больных со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это позволило пациентам получать ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Для нормализации сывороточных трансаминаз у пациентов со II степенью гепатотоксичности курса терапии Гептралом был продлен до 2-4 мес. без отклонений от режима ПХТ. Гептрал при приеме внутрь по 400 мг 2 раза/сут. не вызывал побочных реакций и хорошо переносился больными. Таким образом, Гептрал был рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ПХТ .
Доказательной является также серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных. D. Santini и соавт. в 2003 г. опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне ПХТ гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг 2 раза/сут. во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз .
В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность Гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400 мг 1 раз/сут.; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и ЩФ, в то время как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином .
В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли аденозилметионина в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только ПХТ, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. внутривенно. Гепатотоксичность регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71% больных, тогда как в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), нарушения протокола лечения были отмечены только в 14% случаев. К концу лечения аденозилметионином (Гептралом) выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению .
Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 нед., а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. Медианы всех маркеров гепатотоксичности, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и в исследовании авторов , гепатотоксичность регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалось у всех 100% больных против 37,5% во второй группе .
Эффективность Гептрала также была продемонстрирована в отечественном ретроспективном многоцентровом исследовании «случай-контроль» на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ). Проведен анализ более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Всего острая гепатотоксичность в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах была выявлена у 439 (26,7%) больных. Только у 158 (36,0%) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов гепатотоксичностью были приняты меры по ее коррекции. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной гепатотоксичности при проведении ПХТ у онкологических больных, что требовало проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. В ходе исследования была получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения Гептрала для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска гепатотоксичности. Авторы определили наиболее эффективным двухэтапное назначение Гептрала: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием .
Известно, что при АБП имеет место снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии аденозилметионина. Кроме того, у больных АБП содержание аденозилметионина в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность S-аденозилметионинсинтетазы остается нормальной . Уменьшение количества аденозилметионина коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4-HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. В результате этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсических метаболитов . С другой стороны, в патогенезе АГ важную роль играет транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Липополисахарид в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера.
Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование J.M. Mato для оценки эффективности лечения аденозилметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов с алкогольным ЦП в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных диагноз был подтвержден гистологически. При оценке тяжести ЦП 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду-Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема аденозилметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом аденозилметионина больных с продвинутым ЦП (класс С) показатель «общая смертность - пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными аденозилметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение аденозилметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным ЦП, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями. Таким образом, применение адеметионина у больных с АБП уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного аденозилметионина и глутатиона. Оптимальным является назначение аденозилметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным ЦП и более легкими формами АБП.
Лечение рекомендуется проводить длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении аденозилметионин улучшает жизненный прогноз больных с АБП . Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование Гептрала в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным ЦП классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение Гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12% .
Лечебная тактика при АГ легкой и средней степени тяжести была определена следующим образом. Больные АГ легкой и средней степени тяжести с DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Важным аспектом использование Гептрала является его антидепрессивное действие, т.к. эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента с симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Нередко депрессия сопровождает заболевания, требующие приема ПХТ и ряда других длительно употребляемых медикаментов, что связано как с основным заболеванием, так и побочным действием некоторых ЛС . Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, 4-5% населения земного шара страдают депрессией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По данным различных авторов, от 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, т. е. депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Депрессивные состояния - как явные, так и маскированные - являются широко распространенными в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов .
При этом антидепрессанты сами могут оказывать гепатотоксическое действие. По выраженности данного эффекта препараты можно разделить на три группы: с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин - эти препараты могут назначаться больным с сопутствующей тяжелой патологией печени в обычных дозах); с умеренным риском (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид - их можно назначать пациентам с тяжелой патологией печени в уменьшенных суточных дозах); с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин).
Гептрал сочетает свойства гепатопротектора и обладает выраженной антидепрессивной активностью; более того, он рассматривается как атипичный антидепрессант-стимулятор. Антидепрессивная активность аденозилметионина (Гептрала) известна более 20 лет, однако общая концепция, которая объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что он отличается от механизма действия антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп. Аденозилметионин (Гептрал) принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологические свойства связывать со стимулированием образования нейромедиаторов .
Первые наблюдения, подтверждающие эффективность аденозилметионина при депрессии, были опубликованы в 1970-х гг. Клинические исследования были выполнены в Германии, Италии, Великобритании и США. Результаты подтвердили, что при внутривенном или внутримышечном введении Гептрал значительно эффективнее плацебо. В некоторых исследованиях обнаружено, что пероральный аденозилметионин в суточной дозе 1600 мг обладает эффективностью у пациентов с депрессией . В настоящее время Гептрал используется в психиатрической практике именно как антидепрессант для лечения депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств.
Метаанализ результатов 19 сравнительных клинических исследований с участием 498 больных, страдающих депрессиями разной степени тяжести, подтвердил статистически достоверное превосходство терапии Гептралом по сравнению с плацебо (на 38-60%). Гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от последнего способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов . Практически все исследователи отмечали более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия Гептрала (1-я и 2-я недели соответственно) по сравнению с традиционными антидепрессантами, особенно при парентеральном применении.
В открытом многоцентровом клиническом исследовании у 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения препарата в дозе 400 мг/сут. Наиболее отчетливо положительный эффект терапии проявлялся при соматизированной депрессии. Клинические признаки улучшения отмечались со 2-й нед. лечения, что выражалось редукцией соматизированных расстройств и собственно гипотимии. Субъективно действие Гептрала характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости физических нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат рекомендовано использовать в терапии непсихотических депрессий, в частности астенических. Поэтому аденозилметионин (Гептрал), особенно с учетом его соматотропного действия, относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской практике. Препарат рекомендован для лечения депрессий в суточных дозах 400-1600 мг, однако в некоторых случаях для достижения антидепрессивного действия требуется суточная доза свыше 3000 мг. Антидепрессивные свойства придают Гептралу особое значение у лиц, страдающих алкогольной зависимостью и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющими симптомы отмены психоактивных веществ .
Таким образом, проблема гепатотоксичности является достаточно актуальной. Основным методом лечения данной патологии является элиминация гепатотоксических агентов. Для быстрого восстановления структуры и функций печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени . Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного ЛС, вызвавшего лекарственное поражение печени. Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности любой этиологии.

Литература
1. Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2011.- № 17.- С. 67-73.
2. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 21-25.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. - РМЖ.- 2001. - Т. 9, № 2. - С. 61-64.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001.-№3.
5. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие. - М.: Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. - 64 с.
6. Выборных Д.Э., Кикта С.В. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2010.- № 6 .- С. 21-28.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтера, 2007. - С. 85-118.
8. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Клин. фармакология и терапия (прил. Гепатологический форум). - 2008.- № 2. - С. 2-8.
9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применения Гептрала при хронических заболеваниях печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2002. - № 2. - C. 62-65.
10. Казюлин А.Н. и др. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. - 2012. - № 8.- С. 1-7.
11. Ковтун А.В и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.
12. Ларионова В. Б. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С. 1-7.
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Фарматека. - 2012. - № 20 (253).- спецвыпуск «Онкология».
14. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. - 2008.- № 3.
15. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 10-14.
16. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. - 2010.- Т.18, № 13.- С. 800-804.
17. Сиволап Ю.П. Гепатопротекторы в наркологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Вып.2, № 5.- С. 49-50.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. - 2010.- № 6.- С. 1-5.
19. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени // РМЖ.- 2004.- Т.12, №7 (207). - С. 445-446.
20. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009.- № 3.
21. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухина. -М: Гэотар Медицина, 1999.- С. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high-molecularweight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Evidence that S-adenosylmethionine and N-acetylcysteine reduce injury from sequential cold and warm ischaemia in the isolated perfused rat liver // Transplantation. 1994. Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta - analysis of clinical of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie С., Di Padova C. The use of ademethionine (SAMe) in the treatmen of cholestatic liver disorders: meta-analvsis of clinical trials / Мato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A., ed. Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications. - Madrid CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List // NEJM. 2008. Vol. 359, № 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145-164.
35. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insighs in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (suppl. 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, № 5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolic steroid therapy as an adjunct to diet in alcoholic hepatic steatosis // Am. J. Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alcoholic hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. The antidepressant potential of oral S-adenosyl-l-methionine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug-induced liver injury in the United States // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека.- 2007. Онкология ASCO.- С. 1-5.
46. Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C. , Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOXinduced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 p.