Книга: Конспект лекций Фармакология

10.4. Препараты гормонов поджелудочной железы, препараты инсулина.

В регуляции процессов обмена в организме большое значение имеют гормоны поджелудочной железы. В-клетках панкреатических островков синтезируется инсулин, который имеет гипогликемическое действие, в а-клетках продуцируется контрінсулярний гормон глюкагон, который имеет гипергликемическое действие. Кроме того, Ь-клетки поджелудочной железы вырабатывают соматостатин.

Принципы получения инсулина было разработано Л. В. Соболевым (1901), который в эксперименте на железах новорожденных телят (у них еще нет трипсина, раскладывает инсулин) показал, что субстратом внутренней секреции поджелудочной железы являются панкреатические островки (Лангер-ганса). В 1921 г. канадские ученые Ф. Г. Бантинг и Ч. X. Бест выделили чистый инсулин и разработали метод его промышленного получения. Через 33 года Сэнджер с сотрудниками расшифровал первичную структуру инсулина крупного рогатого скота, за что получил Нобелевскую премию.

Как лекарственный препарат применяют инсулин из поджелудочных желез убойного скота. Близким по химическому строению к инсулину человека является препарат из поджелудочной железы свиней (отличается только одной аминокислотой). В последнее время созданы препараты инсулина человека, а также достигнуты значительные успехи в области биотехнологического синтеза инсулина человека с помощью генной инженерии. Это является большим достижением молекулярной биологии, молекулярной генетики и эндокринологии, поскольку гомологический человеческий инсулин, в отличие от гетерологіч-ного животного, не вызывает негативной иммунологической реакции.

По химическому строению инсулин - это белок, молекула которого состоит из 51 аминокислоты, образующие две полипептидные цепи, соединенные между собой двумя дисульфидными мостиками. В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Проникая в Р-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последняя, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует проникновению в Р-клетки ионов кальция (через потенциалзависимые кальциевые каналы, которые открылись) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Кроме того, на секрецию инсулина влияют аминокислоты, свободные жирные кислоты, гликоген, И секретин,электролиты (особенно С2+),автономная нервная система (симпатическая не - и рвова система имеет тормозной, а парасимпатическая - стимулирующее воздействие).

Фармакодинамика. Действие инсулина направлено на обмен углеводов, белков, И жиров, минералов. Главное в действии инсулина - его регулирующее влияние на обмен углеводов, снижение содержания глюкозы в крови, и Это достигается тем, что инсулин способствует активному транспорту глюкозы и других гексоз, а также пентоз через клеточные И мембраны и их утилизации печенью, мышечной и жировой тканями. Инсулин стимулирует гликолиз, индуцирует синтез ферментов И глюкокиназы, фосфофруктокінази и піруваткінази, стимулирует пентозофосфатний И цикл, активируя глюкозофосфатдегідрогеназу, повышает синтез гликогена, активируя гликогенсинтетазы, активность которого снижена у больных сахарным диабетом. С другой стороны, гормон подавляет гликогенолиз (разложение гликогена) и гліконеогенез.

Инсулина принадлежит важная роль в стимуляции биосинтеза нуклеотидов, повышении содержания 3,5-нуклеотаз, нуклеозидтрифосфатази, в том числе в ядерной оболочке, И где она регулирует транспорт м-РНК из ядра И цитоплазмы. Инсулин стимулирует біосин - И тезисов нуклеиновых кислот, белков. Параллель - но И с активизацией анаболических процессов И инсулин тормозит катаболические реакции распада белковых молекул. Он стимулирует также И процессы липогенеза, образование глицерина и ввода его к липидам. Рядом И с синтезом триглицеридов, инсулин активирует в жировых клетках синтез фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламине, фосфатидилінозиту и кардиолипину), также стимулирует биосинтез холестерина, необходимого, подобно фосфолипидов и некоторых гликопротеидов, для построения клеточных мембран.

За недостаточного количества инсулина подавляется липогенез, повышается липолиз, пероксидное окисление липидов, в крови и моче повышается уровень кетоновых тел. Вследствие пониженной активности ліпопротеїдліпази в крови возрастает концентрация Р-липопротеидов, имеющих существенное значение в развитии атеросклероза. Инсулин предотвращает потерю организмом жидкости и К+ с мочой.

Суть молекулярного механизма действия инсулина на внутриклеточные процессы раскрыта не полностью. Первым звеном действия инсулина является связывание со специфическими рецепторами плазматической мембраны клеток-мишеней, прежде всего в печени, жировой ткани и мышцах.

Инсулин соединяется с ос-субъединицей рецептора (содержит основной інсулінзв"язувальний домен). При этом стимулируется кіназна активность Р-субъединицы рецептора (тирозинкіназа), она аутофосфорується. Создается комплекс «инсулин + рецептор», который путем эндоцитозу проникает внутрь клетки, где инсулин освобождается и запускаются клеточные механизмы действия гормона.

В клеточных механизмах действия инсулина участвуют не только вторичные посредники: цАМФ, Са2+, комплекс кальций-кальмодулин, інозиттрифосфат, діацилгліцерол, но и фруктпозо-2,6-дифосфат, который называют третьим посредником инсулина в его воздействии на внутриклеточные биохимические процессы. Именно рост под влиянием инсулина уровня фруктозо-2,6-дифосфата способствует утилизации глюкозы из крови, образованию из нее жиров.

На количество рецепторов и их способность к связыванию влияет ряд факторов, в частности количество рецепторов уменьшена в случаях ожирения, инсулиннезависимого сахарного диабета, периферического гипер-інсулінізму.

Рецепторы инсулина существуют не только на плазматической мембране, но и в мембранных компонентах таких внутренних органелл, как ядро, эндоплазматическая сеть, комплекс Голги.

Введение инсулина больным сахарным диабетом способствует снижению уровня глюкозы в крови и накоплению гликогена в тканях, уменьшению гликозурии и связанных с ней полиурии, полидипсии.

Вследствие нормализации белкового обмена уменьшается концентрация в моче азотных соединений, а вследствие нормализации жирового обмена в крови и моче исчезают кетоновые тела - ацетон, кислоты ацетооцтова и оксимасляная. Прекращается похудения и исчезает чрезмерное чувство голода (булимия). Растет детоксикационная функция печени, повышается сопротивляемость организма инфекциям.

Классификация. Современные препараты инсулина различаются между собой скоростью и продолжительностью действия. их можно разделить на такие группы:

1. Препараты инсулина короткого действия, или простые инсулины (моноінсулін МК ак-трапід, хумулин, хоморап и др.) Снижение уровня глюкозы в крови после их введения начинается через 15-30 мин, максимальный эффект наблюдается через 1,5-2 ч, действие продолжается до 6-8 ч.

2. Препараты инсулина продленного действия:

а) средней продолжительности (начало через 1,5-2 ч, продолжительность 8-12 ч) - суспензия-инсулин-семіленте, Б-инсулин;

б) длительного действия (начало через 6 - 8 ч., продолжительность 20-30 ч.) - суспензия-инсулин-ультраленте. Препараты продленного действия вводят подкожно или внутримышечно.

3. Комбинированные препараты, содержащие в своем составе инсулин 1-2-й групп, напри

клад 25 % простого инсулина и 75 % инсулина ультраленте.

Некоторые препараты выпускают в шприц-тюбиках.

Препараты инсулина дозируются в единицах действия (ЕД). Дозу инсулина для каждого больного подбирают индивидуально в условиях стационара под постоянным контролем уровня глюкозы в крови и моче после назначения препарата (1 ЕД гормона на 4-5 г глюкозы, выделяемой с мочой; более точный метод расчета - учет уровня гликемии). Больного переводят на диету с ограничением количества легкоусвояемых углеводов.

В зависимости от источника получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез свиней (С), крупного рогатого скота (Г), человеческий (Н - hominis), а также синтезирован методами генной инженерии.

За степенью очистки инсулины животного происхождения разделяют на монопікові (МП, зарубежные - MP) и монокомпонентные (МК, зарубежные - МС).

Показания. Инсулинотерапия абсолютно показана больным инсулинзависимым сахарным диабетом. ее следует начинать тогда, когда диета, нормализация массы тела, физическая активность и пероральные противодиабетические препараты не обеспечивают нужного эффекта. Инсулин применяют при диабетической комы, а также больным диабетом любого типа, если заболевание сопровождается осложнениями (кетоацидозом, присоединением инфекции, гангреной и т.д.); для лучшего усвоения глюкозы при заболеваниях сердца, печени, хирургических операциях, в послеоперационном периоде (по 5-Ю ЕД); для улучшения питания больных, истощенных длительной болезнью; редко для терапии шоком - в психиатрической практике при некоторых формах шизофрении; в составе поляризуючої смеси при заболеваниях сердца.

Противопоказания: заболевания с гипогликемией, гепатит, цирроз печени, панкреатит, гломерулонефрит, почечно-каменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца; для препаратов продленного действия - коматозные состояния, инфекционные заболевания, в период хирургического лечения больных на сахарный диабет.

Побочное действие: болезненность инъекций, местные воспалительные реакции (инфильтрат), аллергические реакции.

При передозировке инсулина может возникнуть гипогликемия. Симптомы гипогликемии: беспокойство, общая слабость, холодный пот, дрожание конечностей. Значительное снижение глюкозы в крови приводит к нарушению функций мозга, развития комы, судорог и даже смерти. Больные сахарным диабетом для предотвращения гипогликемии должны иметь при себе несколько кусочков сахара. Если после принятия сахара симптомы гипогликемии не исчезают, нужно срочно внутривенно ввести 20-40 мл 40 % раствора глюкозы, подкожно 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина. В случаях значительной гипогликемии вследствие действия удлиненных препаратов инсулина больных из этого состояния вывести труднее, чем с гипогликемии, вызванной препаратами инсулина короткого действия. Наличие в некоторых препаратах продленного действия белка протамина объясняет довольно частые случаи аллергических реакций. Однако инъекции препаратов инсулина продленного действия менее болезненны, что связано с более высоким рН этих препаратов.

Препараты гормонов поджелудочной железы

В поджелудочной железе человека, преимущественно в хвостовой ее части, содержится примерно 2 млн. островков Лангерганса, составляющих 1% от ее массы. Островки состоят из a-, b- и l-клеток, вырабатывающих соответственно глюкагон, инсулин и соматостатин (ингибирующий секрецию гормона роста).

В данной лекции нас интересует секрет b-клеток островков Лангерганса - ИНСУЛИН, так как в настоящее время препараты инсулина являются ведущими противодиабетическими средствами.

Инсулин впервые был выделен в 1921 году Banting, Best - за что они в 1923 году получили Нобелевскую премию. Изолирован инсулин в кристаллической форме в 1930 году (Abel).

В норме инсулин является основным регулятором уровня глюкозы в крови. Даже небольшое повышение содержания глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина и стимулирует его дальнейший синтез b-клетками.

Механизм действия инсулина связан с тем, что гомон усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Инсулин, повышая проницаемость мембран клеток для глюкозы и снижая тканевой порог к ней, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку, инсулин стимулирует транспорт в клетку аминокислот и калия.

Клетки очень хорошо проницаемы для глюкозы; в них инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению и откладыванию глюкозы в печени в виде гликогена. Помимо гепатоцитов, депо гликогена являются также клетки поперечно-полосатой мускулатуры.

При недостатке инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией, а при очень высоких цифрах глюкозы в крови (более 180 мг/л) и глюкозурией (сахар в моче). Отсюда и латинское название сахарного диабета: "Diabetеs mellitus" (сахарное мочеизнурение).

Потребность тканей в глюкозе различна. В ряде тканей

Головной мозг, клетки зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий - образование энергии происходит только за счет глюкозы. В других тканях для выработки энергии, помимо глюкозы, могут использоваться жирные кислоты.

При сахарном диабете (СД) возникает ситуация, при которой среди "изобилия" (гипергликемия) клетки испытывают "голод".

В организме больного, помимо углеводного обмена, извращаются и другие виды обмена. При дефиците инсулина наблюдается отрицательный азотистый баланс, когда аминокислоты преимущественно используются в глюконеогенезе, этом расточительном превращении аминокислот в глюкозу, когда из 100 г белка образуется 56 г глюкозы.

Жировой обмен также нарушен, и это, прежде всего, связано с повышением в крови уровня свободных жирных кислот (СЖК), из которых образуются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). Накопление последних ведет к кетоацидозу вплоть до комы (кома - крайняя степень нарушения метаболизма при СД). Кроме того, в этих условиях развивается резистентность клеток к инсулину.

По данным ВОЗ, в настоящее время число больных СД на планете достигло 1 млрд. человек. По смертности диабет занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований, поэтому СД - острейшая медико-социальная проблема, требующая чрезвычайных мер для решения.

По современной классификации ВОЗ популяция больных СД делится на два основных типа

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ранее называвшийся юношеским) - ИЗСД (СД-I) развивается в результате прогрессирующей гибели b-клеток, а значит связан с недостаточностью секреции инсулина. Этот тип дебютирует в возрасте до 30 лет и связан с мультифакториальным типом наследования, так как ассоциируется с наличием ряда генов гистосовместимости первого и второго классов, например, HLA-DR4 и HLA-DR3. Лица с наличием обоих антигенов -DR4 и -DR3 подвержены наибольшему риску развития ИЗСД. Доля больных ИЗСД составляет 15-20% от общего числа.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет - ИНЗСД (СД-II). Эта форма диабета называется диабетом взрослых, так как дебютирует обычно после 40 лет.

Развитие этого типа СД не связано с главной системой гистосовместимости человека. У больных этим типом диабета в поджелудочной железе обнаружено нормальное или умеренно сниженное количество инсулинпродуцирующих клеток и в настоящее время считается, что ИНСД развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и функционального нарушения способности b-клеток больного секретировать компенсаторное количество инсулина. Доля больных этой формой диабета составляет 80-85%.

Помимо двух основных типов выделяют:

3. СД, связанный с недостаточностью питания.

4. Вторичный, симптоматический СД (эндокринного генеза: зоб, акромегалия, заболевания поджелудочной железы).

5. Диабет беременных.

В настоящее время сложилась определенная методология, то есть система принципов и взглядов на лечение больных СД, ключевыми из которых являются:

1) компенсация дефицита инсулина;

2) коррекция гормонально-метаболических нарушений;

3) коррекция и профилактика ранних и поздних осложнений.

Согласно последним принципам лечения, главными методами терапии больных СД остаются следующие три традиционных компонента:

2) препараты инсулина для больных ИЗСД;

3) сахароснижающие пероральные средства для больных ИНЗСД.

Кроме того, важным является соблюдение режима и степени физических нагрузок. Среди фармакологических средств, используемых для лечения больных СД, имеются две основные группы препаратов:

I. Препараты инсулина.

II. Синтетические пероральные (таблетированные) противодиабетические средства.

В поджелудочной железе вырабатываются два гормона: глюкагон (α-клетками) и инсулин (β-клетками). Главная роль глюкагона состоит в увеличении концентрации глюкозы в крови. Одна из основных функций инсулина, напротив, заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Препараты гормонов поджелудочной железы традиционно рассматриваются в контексте терапии очень тяжёлого и распространённого заболевания - сахарного диабета. Проблема этиологии и патогенеза сахарного диабета очень сложна и многогранна, поэтому здесь мы обратим внимание лишь на одно из ключевых звеньев патогенеза данной патологии: нарушение способности глюкозы проникать внутрь клеток. В результате в крови возникает избыток глюкозы, а клетки при этом испытывают жесточайший её дефицит. Страдает энергетическое снабжение клеток, нарушается метаболизм углеводов. Медикаментозное лечение сахарного диабета направлено как раз на устранение этой ситуации.

Физиологическая роль инсулина

Пусковым фактором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови. При этом глюкоза проникает внутрь β-клеток поджелудочной железы, где распадается с образованием молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Это приводит к ингибированию АТФ-зависимых калиевых каналов с последующим нарушением выхода ионов калия из клетки. Возникает деполяризация клеточной мембраны, в процессе которой открываются потенциалзависимые кальциевые каналы. Ионы кальция входят внутрь клетки и, являясь физиологическим стимулятором экзоцитоза, активируют секрецию инсулина в кровь.

Попав в кровь, инсулин связывается со специфическими мембранными рецепторами, образуя транспортный комплекс, в виде которого проникает внутрь клетки. Там посредством каскада биохимических реакций активирует мембранные транспортеры GLUT-4, предназначенные для переноса молекул глюкозы из крови в клетку. Попавшая в клетку глюкоза подвергается утилизации. Кроме того, в гепатоцитах инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

В результате глюкоза расходуется на синтез гликогена, а её концентрация в крови снижается. Параллельно активируется гексакиназа, которая активирует образование из глюкозы глюкозы-6-фосфат. Последняя метаболизируется в реакциях цикла Кребса . Следствием описанных процессов является снижение концентрации глюкозы в крови. Кроме того, инсулин блокирует ферменты глюконеогенеза (процесс образования глюкозы из неуглеводных продуктов), что также способствует снижению плазменного содержания глюкозы.

Классификация противодиабетических средств

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Поджелудочная железа вырабатывает несколько гормонов:

глюкагон, инсулин, соматостатин, гастрин.

Из них инсулин имеет наибольшее практическое значение.

Инсулин вырабатывается в- клетками островков Лангерганса.

Клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое базальное количество инсулина.

В ответ на различные стимулы (особенно глюкозу) выработка инсулина значительно повышается.

Недостаток инсулина или избыток факторов, которые противодействуют его активности,

приводят к развитию сахарного диабета - тяжелого заболевания,

которое характеризуется:

высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия)

выделением ее с мочой (концентрации в первичной моче превышают возможности

последующей реабсорбции - глюкозурия)

накоплением продуктов нарушенного обмена жиров - ацетона, оксимасляной кислоты -

в крови с интоксикацией и развитием ацидоза (кетоацидоз)

выделением их с мочой (кетонурия)

прогрессирующим поражением капилляров почек

и сетчатой оболочки глаз (ретинопатия)

нервной ткани

генерализованным атеросклерозом

Механизм действия инсулина:

1, Связывание с рецептором

В мембранах клеток для инсулина есть специальные рецепторы,

взаимодействуя с которыми гормон в несколько раз усиливает поглощение ими глюкозы.

Важно для тканей, в которые без инсулина глюкозы поступает очень мало (мышечная, жировая).

Усиливается поступление глюкозы и в органы, которые достаточно снабжаются ею и без инсулина (печень, мозг, почки).

2. Поступление в мембрану белка-переносчика глюкозы

В результате связывания гормона с рецептором активируется ферментная часть рецептора (тирозинкиназа).

Тирозинкиназа включает в работу другие ферменты обмена веществ в клетке и поступление из депо в мембрану белка-переносчика глюкозы.

3. Комплекс инсулин-рецептор входит внутрь клетки и активирует работу рибосом

(синтез белка) и генетического аппарата.

4. В результате в клетке усиливаются анаболические процессы и угнетаются катаболические.

Эффекты инсулина

В целом оказывает анаболическое и антикатаболическое действие

Углеводный обмен

Ускоряют транспорт глюкозы через цитолемму в клетки

Тормозят глюконеогенез

(превращение аминокислот в глюкозу)

Ускоряют образование гликогена

(активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу) и

тормозит гликогенолиз (ингибирует фосфорилазу)

Жировой обмен

Подавляет липолиз (подавляет активность липазы)

Увеличивает синтез жирных кислот,

ускоряет их эстерификацию

Тормозит превращение жирных кислот и аминокислот

в кетокислоты

Белковый обмен

Ускоряет транспорт аминокислот в клетку, увеличивает синтез белка и рост клетки

Действие инсулина:

На печень

- усиление депонирования глюкозы в виде гликогена за счет

торможения гликогенолиза,

кетогенеза,

глюконеогенеза

(это отчасти обеспечивается усилением транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирования)

На скелетные мышцы

- активация синтеза белка вследствие

усиления транспорта аминокислот и увеличения рибосомальной активности,

- активация синтеза гликогена,

израсходованного при мышечной работе

(вследствие усиления транспорта глюкозы).

На жировую ткань

Увеличение депонирования триглицеридов

(наиболее эффективная форма сохранения энергии в организме)

за счет уменьшения липолиза и стимуляции этерификации жирных кислот.

Симптомы: жажда (полидипсия)

повышенный диурез (полиурия)

повышенный аппетит (полифагия)

слабость

снижение массы тела

ангиопатия

нарушение зрения и др.

Этиологическая классификация нарушений гликемии (ВОЗ, 1999)

Результат применения инсулина - многосторонние положительные сдвиги обмена:

Активация углеводного обмена.

Усиление транспорта глюкозы в клетки

Усиление использования глюкозы в цикле трикарбоновых кислот и поставке глицерофосфата Увеличение перевода глюкозы в гликоген

Торможение глюконеогенеза

Снижение уровня сахара в крови – прекращение глюкозурии.

Трансформация жирового обмена в сторону липогенеза .

Активация образования триглицеридов из свободных жирных кислот

в результате поступления в жировую ткань глюкозы и образования глицерофосфата

Снижение уровня свободных жирных кислот в крови и

уменьшение их превращения в печени в кетоновые тела - устранение кетоацидоза.

Уменьшение образования в печени холестерина.

ответственного за развитие диабетогенного атеросклероза

Вследствие усиления липогенеза возрастает масса тела.

Изменения белкового обмена .

Экономия фонда аминокислот за счет торможения глюконеогенеза

Активация синтеза РНК

Стимуляция синтеза и торможение распада белков.

Лечение диабета:

За молекулу инсулина Нобелевская премия присуждалась дважды:

В 1923 г – за его открытие (Фредерик Бантинг и Джон Маклеод)

В 1958 г – за установление химического состава (Фредерик Сенгер)

Немыслимая скорость внедрения открытия в практику:

От гениального озарения до проверки действия препарата на собаках с удаленной поджелудочной железой прошло всего 3 месяца.

Через 8 месяцев инсулином лечили первого пациента,

Через 2 года фармацевтические компании могли обеспечить им всех желающих.

Голодная диета .

Banting and Best.

Слово Banting в английском языке стало общеизвестным за 60 лет до открытия инсулина – благодаря Уильяму Бантингу, гробовщику и непомерному толстяку.

На Сент-Джеймс стрит в Лондоне до сих пор сохранился его дом, вывеска и лестница.

По этой лестнице в один прекрасный день Бантинг не смог спуститься, так он растолстел.

Тогда он сел на голодную диету.

Свой опыт похудания Бантинг изложил в брошюре «Письмо о тучности, адресованное общественности». Книга вышла в 1863 г и мгновенно стала бестселлером.

Его система приобрела такую популярность, что слово «бантинг» в английском языке получило значение «голодная диета».

Для англоязычной публики сообщение об открытии инсулина учеными по фамилии Бантинг и Бест прозвучало как каламбур: Banting and Best - Голодная диета и Лучший.

До начала ХХ века вызванные диабетом слабость, утомляемость, постоянную жажду, мочеизнурение (до 20 л мочи в сутки), незаживающие язвы на месте малейшей ранки и др. можно было продлить единственным эмпирически найденным способом – морить голодом.

При диабете 2-го типа это помогало довольно долго, при 1-м типе – несколько лет.

Причина развития диабета стала отчасти понятна в 1674 году,

когда лондонский врач Томас Виллис попробовал мочу больного на вкус.

Она оказалась сладкой из-за того, что организм любыми путями избавлялся от сахара.

Связь диабета с нарушениями функции поджелудочной железы выявлена середине ХIХ века.

Леонид Васильевич Соболев

В 1900-1901 гг сформулировал принципы получения инсулина.

Уровень сахара в крови регулирует гормон островков Лангерганса поджелудочной железы –

предположил в 1916 г английский физиолог Шарпи-Шефер.

Оставалось главное – выделить инсулин из поджелудочных желез животных и применить его для лечения людей.

Первым, кому это удалось, оказался канадский врач Фред Бантинг .

Бантинг занялся проблемой диабета без опыта работы и серьезной научной подготовки.

Прямо с родительской фермы он поступил в университет Торонто.

Затем служил в армии, работал хирургом в полевом госпитале, был тяжело ранен.

После демобилизации Бантинг устроился на должность младшего преподавателя анатомии и физиологии университета Торонто.

Он тут же предложил заведующему кафедрой профессору Джону Маклеоду заняться выделением гормона поджелудочной железы.

Маклеод, крупный специалист в области диабета, прекрасно знал, сколько известных ученых десятилетиями безуспешно бились над этой проблемой, поэтому предложение он отклонил.

Но через несколько месяцев Бантинг предложил идею, которая осенила его в 2 часа ночи в апреле 1921 г:

перевязать протоки поджелудочной железы, чтобы в ней перестал вырабатываться трипсин.

Идея оказалась правильной, т.к. трипсин переставал расщеплять белковые молекулы инсулина, и инсулин стало возможно выделить.

Маклеод уезжал в Шотландию и разрешил Бантингу 2 месяца пользоваться своей лабораторией, опыты ставить за свой счет. Даже выделил в помощники студента Чарльза Беста .

Бест умел виртуозно определять концентрацию сахара в крови и моче.

Чтобы добыть средства Бантинг продал все свое имущество, но на получение первых результатов вырученных денег не хватило.

Через 2 месяца профессор вернулся и чуть было не выгнал Бантинга и Беста из лаборатории.

Но, разобравшись, чего успели достичь исследователи, немедленно подключил к работе всю кафедру во главе с собой.

Бантинг не стал подавать заявку на патент.

Разработчики сначала попробовали препараа на себе – по обычаю тогдашних врачей.

Правила тогда были простыми, а больные диабетом умирали, поэтому совершенствование методов выделения и очистки проводили параллельно с клиническим применением.

Они рискнули сделать укол мальчику, который должен был умереть через несколько дней.

Попытка оказалась неудачной – неочищенный экстракт поджелудочной железы не подействовал

Но через 3 недели 23 января 1922 г после инъекции плохо очищенного инсулина у 14-летнего Леонарда Томпсона снизилась концентрация сахара в крови.

Среди первых пациентов Бантинга был его друг, тоже врач.

Еще одну пациентку, девочку-подростка привезла из США в Канаду ее мать-врач.

Девочке была сделана инъекция прямо на вокзале, она была уже в коме.

После того, как пришла в себя, девочка, получая инсулин, прожила еще 60 лет.

Промышленный выпуск инсулина начал врач, жена которого, врач-эндокринолог, болела диабетом, датчанин Авгус Крог (Ново Нордиск – датская фирма, которая до сих пор является одним из крупнейших производителей инсулина).

Свои премии Бантинг поровну поделил с Бестом, а Маклеод с Коллипом (биохимик).

В Канаде Бантинг стал национальным героем.

В 1923 г университет Торонто (через 7 лет после его окончания Бантингом) присвоил ему степень доктора наук, избрал профессором и открыл новое отделение – специально для продолжения работы.

Канадский парламент выделил ему ежегодную пенсию.

В 1930 Бантинг стал директором научно-исследовательского института имени Бантинга и Беста , был избран членом Королевского общества в Лондоне , получил звание рыцаря Великобритании.

С началом 2-й Мировой войны он пошел на фронт добровольцем, организатором медицинской помощи.

22 февраля 1941 г Бантинг погиб, самолет, в котором он летел, потерпел аварию над снежной пустыней Ньюфаундленда.

Памятники Бантингу стоят в Канаде на родине и на месте его гибели.

14 ноября – день рождения Бантинга – отмечается как день борьбы с сахарным диабетом .

Препараты инсулина

У льтракороткого действия

Лизпро (Хумалог)

Начало действия через 15 минут, длительность 4 часа, принимают перед едой.

Регулярный кристаллический инсулин (устарел),

актрапид МК, МП (свиной), актрапид Ч, илитин Р (регуляр), хумулин Р

Начало действия через 30 минут, длительность 6 часов, принимают за 30 минут до еды.

Промежуточного действия

Семиленте МК

Начало действия через 1 час, длительность 10 часов, принимают за час до еды.

Ленте, Ленте МК

Начало действия через 2 часа, длительность 24 часов, принимают за 2 часа до еды.

Хомофан, протофан Ч, монотард Ч, МК

Начало действия через 45 минут, длительность 20 часов, принимают за 45 минут до еды.

Пролонгированного действия

Ультраленте МК

Начало действия через 2 часа, длительность 30 часов, принимают за 1,5 часа до еды.

Ультраленте илетин

Начало действия через 8 часов, длительность 25 часов, принимают за 2 часа до еды.

Ультратард Ч

Хумулин У

Начало действия через 3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.

Препараты короткого действия:

Вводятся инъекционно - подкожно или (при гипергликемической коме) внутривенно

Недостатки - высокая активность на пике действия (что создает опасность гипогликемической комы), малая продолжительность действия.

Препараты средней продолжительности :

Применяются при лечении компенсированного диабета, после лечения препаратами короткого действия с определением чувствительности к инсулину.

Препараты длительного действия:

Вводятся только подкожно.

Целесообразно сочетание препаратов короткой и средней продолжительности действия.

МП - монопиковый: очищенный методом гель-фильтрации.

МК - монокомпонентный: очищенный методами молекулярного сита и ионообменной хроматографии (лучшая степень очистки).

Бычий инсулин отличается от человеческого 3 аминокислотами, большая антигенная активность.

Свиной инсулин отличается от человеческого всего на одну аминокислоту.

Человеческий инсулин получен по технологии рекомбинантной ДНК (помещая ДНК в дрожжевую клетку и гидролизуя наработанный проинсулин до молекулы инсулина).

Системы доставки инсулина :

Инфузионные системы .

Портативные помпы.

Имплантируемый автоинъектор

Имплантируется титановый резервуар с запасом инсулина на 21 день.

Его окружает резервуар, наполненный газообразным фотруглеродом.

Катетер из титанового резервуара соединен с кровеносным сосудом.

Под действием тепла газ расширяется и обеспечивает непрерывную подачу инсулина в кровь.

Назальный спрей

Осенью 2005 г Управление по контролю продуктов и лекарств США одобрило первый препарат инсулина в виде назального спрея.

Регулярные инъекции инсулина

Дозирование инсулина : строго индивидуально.

Оптимальная доза должна снижать уровень глюкозы в крови до нормы, устранять глюкозурию и другую симптоматику сахарного диабета.

Области подкожных инъекций (разная скорость всасывания): передняя поверхность брюшной стенки, наружная поверхность плеч, передняя наружная поверхность бедер, ягодицы.

Препараты короткого действия – в область живота (более быстрое всасывание),

Препараты продленного действия – в бедра или ягодицы.

Плечи неудобны для самостоятельных инъекций.

Эффективность терапии контролируется путем

Систематического определения «голодного» уровня сахара в крови и

Выделения его с мочой за сутки

Наиболее рациональный вариант лечения сахарного диабета 1 типа –

Режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина.

В физиологических условиях

базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно и составляет 1 ЕД инсулина в час.

При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме уменьшается.

Во время еды

Требуется добавочная (стимулированная) секреция инсулина (1-2 ЕД на 10 г улеводов).

Эту сложную секрецию инсулина можно имитировать следующим образом:

Перед каждым приемом пищи вводятся препараты короткого действия.

Базальная секреция поддерживается препаратами пролонгированного действия.

Осложнения инсулиновой терапии:

Гипогликемия

В результате

Несвоевременного приема пищи,

Необычной физической нагрузки,

Введения необоснованно высокой дозы инсулина.

Проявляется

Головокружением,

Тремором,

Слабостью

Гипогликемическая кома

Возможно развитие инсулинового шока, потеря сознания, летальный исход.

Купируется приемом глюкозы.

Осложнения сахарного диабета

Диабетическая кома

Вследствие

Применения недостаточных доз инсулина,

Нарушения диеты,

Стрессовых ситуаций.

Без немедленной интенсивной терапии диабетическая кома (сопровождается отеком мозга)

всегда ведет к летальному исходу.

В результате

Нарастающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами,

Аммиаком,

Ацидотического сдвига

Экстренная терапия проводится внутривенным введением инсулина.

Под влиянием большой дозы инсулина в клетки вместе с глюкозой входит калий

(печень, скелетные мышцы),

Концентрация калия в крови резко падает. В результате - расстройства сердечной деятельности.

Иммунные нарушения.

Инсулиновая аллергия, иммунная резистентность к инсулину.

Липодистрофия в месте инъекции.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ. Часть 1

Гормоны - это химические субстанции, являющиеся биологически активными веществами, продуцируемые железами внутренней секреции, поступающие в кровь и действующие на органы или ткани-мишени.

Термин "гормон" происходит от греческого слова "hormao" - возбуждать, заставлять, побуждать к активности. В настоящее время удалось расшифровать структуру большинства гормонов и синтезировать их.

По химическому строению гормональные препараты, как и гормоны классифицируются:

а) гормоны белковой и пептидной структуры (препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин);

б) производные аминокислот (йодсодержащие производные тиронина - препараты гормонов щитовидной железы, мозгового слоя надпочечников) ;

в) стероидные соединения (препараты гормонов коры надпочечников и половых желез) .

В целом, эндокринология сегодня изучает уже более 100 химических веществ, синтезируемых в различных органах и системах организма специализированными клетками.

Различают следующие виды гормональной фармакотерапии:

1) заместительная терапия (например, введение инсулина больным сахарным диабетом);

2) ингибирующая, угнетающая терапия с целью подавления продукции собственных гормонов при их избытке (например, при тиреотоксикозе);

3) симтоматическая терапия, когда у больного никаких гормональных нарушений в принципе нет, а гормоны врач назначает по другим показаниям - при тяжелом течении ревматизма (как противовоспалительные средства), тяжелые воспалительные заболевания глаз, кожи, аллергические заболевания и т. д.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ГОРМОНОВ В ОРГАНИЗМЕ

Эндокринная система вместе с ЦНС и иммунной и под их влиянием регулируют гомеостаз организма. Взаимосвязь ЦНС и эндокринной системы осуществляется через гипоталамус, нейросекреторные клетки которого (реагирующие на ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин) синтезируют и выделяют различные рилизинг-факторы и их ингибиторы, так называемые либерины и статины, усиливающие или блокирующие высвобождение соответствующих тропных гормонов из передней доли гипофиза (то есть аденогипофиза). Таким образом, рилизинг-факторы гипоталамуса, воздействуя на аденогипофиз, изменяют синтез и выделение гормонов последнего. В свою очередь, гормоны передней доли гипофиза стимулируют синтез и выделение гормонов органов-мишеней.

В аденогипофизе (передней доле) синтезируются соответственно следующие гормоны:

Адренокортикотропный (АКТГ);

Соматотропный (СТГ);

Фолликулостимулирующий и лютеотропный гормоны (ФСГ, ЛТГ);

Тиреотропный гормон (ТТГ).

В отсутствии гормонов аденогипофиза железы-мишени не только прекращают функционировать, но и атрофируются. Напротив, при повышении в крови уровня гормонов, выделяемых железами-мишенями, изменяется скорость синтеза рилизинг - факторов в гипоталамусе и снижается чувствительность к ним гипофиза, что ведет к снижению секреции соответствующих тропных гормонов аденогипофиза. С другой стороны, при снижении в плазме крови уровня гормонов желез-мишеней, усиливается выделение рилизинг-фактора и соответствующего тропного гормона. Таким образом, продукция гормонов регулируется по принципу обратной связи: чем меньше концентрация гормонов желез-мишеней в крови, тем больше выработка гормонов-регуляторов гипоталамуса и гормонов передней доли гипофиза. Об этом очень важно помнить при проведении гормональной терапии, так как гормональные препараты в организме больного тормозят синтез его собственных гормонов. В этой связи, назначая гормональные препараты, следует произвести полную оценку состояния больного во избежание непоправимых ошибок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ (ПРЕПАРАТОВ)

Гормоны, в зависимости от химического строения, могут оказывать действие на генетический материал клетки (на ДНК ядра), или на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клетки, на ее мембране, где они нарушают активность аденилатциклазы или изменяют проницаемость клетки для мелких молекул (глюкозы, кальция), что ведет к изменению функционального состояния клеток.

Стероидные гормоны, связавшись с рецептором, мигрируют в ядро, связываются со специфическими участками хроматина и, таким образом, увеличивают скорость синтеза специфической м-РНК в цитоплазму, где увеличивается скорость синтеза специфического белка, например, фермента.

Катехоламины, полипептиды, белковые гормоны изменяют активность аденилатциклазы, повышают содержание цАМФ, в резултате чего меняется активность ферментов, мембранная проницаемость клеток и пр.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В поджелудочной железе человека, преимущественно в хвостовой ее части, содержится примерно 2 млн. островков Лангерганса, составляющих 1% от ее массы. Островки состоят из альфа-, бета- и дельта-клеток, вырабатывающих соответственно глюкагон, инсулин и соматостатин (ингибирующий секрецию гормона роста).

В данной лекции нас интересует секрет бета-клеток островков Лангерганса - ИНСУЛИН, так как в настоящее время препараты инсулина являются ведущими противодиабетическими средствами.

Инсулин впервые был выделен в 1921 году Banting, Best - за что они в 1923 году получили Нобелевскую премию. Изолирован инсулин в кристаллической форме в 1930 году (Abel).

В норме инсулин является основным регулятором уровня глюкозы в крови. Даже небольшое повышение содержания глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина и стимулирует его дальнейший синтез бета-клетками.

Механизм действия инсулина связан с тем, что гомон усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Инсулин, повышая проницаемость мембран клеток для глюкозы и снижая тканевой порог к ней, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку, инсулин стимулирует транспорт в клетку аминокислот и калия.

Клетки очень хорошо проницаемы для глюкозы; в них инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению и откладыванию глюкозы в печени в виде гликогена. Помимо гепатоцитов, депо гликогена являются также клетки поперечно-полосатой мускулатуры.

При недостатке инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией, а при очень высоких цифрах глюкозы в крови (более 180 мг/л) и глюкозурией (сахар в моче). Отсюда и латинское название сахарного диабета: "Diabetеs mellitus" (сахарное мочеизнурение).

Потребность тканей в глюкозе различна. В ряде тканей - головной мозг, клетки зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий - образование энергии происходит только за счет глюкозы. В других тканях для выработки энергии, помимо глюкозы, могут использоваться жирные кислоты.

При сахарном диабете возникает ситуация, при которой среди "изобилия" (гипергликемия) клетки испытывают "голод".

В организме больного, помимо углеводного обмена, извращаются и другие виды обмена. При дефиците инсулина наблюдается отрицательный азотистый баланс, когда аминокислоты преимущественно используются в глюконеогенезе, этом расточительном превращении аминокислот в глюкозу, когда из 100 г белка образуется 56 г глюкозы.

Жировой обмен также нарушен, и это, прежде всего, связано с повышением в крови уровня свободных жирных кислот (СЖК), из которых образуются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). Накопление последних ведет к кетоацидозу вплоть до комы (кома - крайняя степень нарушения метаболизма при сахарном диабете). Кроме того, в этих условиях развивается резистентность клеток к инсулину.

По данным ВОЗ, в настоящее время число больных сахарным диабетом на планете достигло 1 млрд. человек. По смертности диабет занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований, поэтому сахарный диабет - острейшая медико-социальная проблема, требующая чрезвычайных мер для решения.

По современной классификации ВОЗ популяция больных сахарным диабетом делится на два основных типа:

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ранее называвшийся юношеским) - ИЗСД (СД-I) развивается в результате прогрессирующей гибели бета-клеток, а значит связан с недостаточностью секреции инсулина. Этот тип дебютирует в возрасте до 30 лет и связан с мультифакториальным типом наследования, так как ассоциируется с наличием ряда генов гистосовместимости первого и второго классов, например, HLA-DR4 и

HLA-DR3. Лица с наличием обоих антигенов -DR4 и

DR3 подвержены наибольшему риску развития инсулинзависимого сахарного диабета.

Доля больных инсулинзависимым сахарным диабетом составляет 15-20% от общего числа.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет - ИНЗСД - (СД-II). Эта форма диабета называется диабетом взрослых, так как дебютирует обычно после 40 лет.

Развитие этого типа сахарного диабета не связано с главной системой гистосовместимости человека. У больных этим типом диабета в поджелудочной железе обнаружено нормальное или умеренно сниженное количество инсулинпродуцирующих клеток и в настоящее время считается, что ИНСД развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и функционального нарушения способности бета-клеток больного секретировать компенсаторное количество инсулина. Доля больных этой формой диабета составляет 80-85%.

Помимо двух основных типов выделяют:

3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

4. Вторичный, симптоматический сахарный диабет (эндокринного генеза: зоб, акромегалия, заболевания поджелудочной железы).

5. Диабет беременных.

В настоящее время сложилась определенная методология, то есть система принципов и взглядов на лечение больных сахарным диабетом, ключевыми из которых являются:

1) компенсация дефицита инсулина;

2) коррекция гормонально-метаболических нарушений;

3) коррекция и профилактика ранних и поздних осложнений.

Согласно последним принципам лечения, главными методами терапии больных сахарным диабетом остаются следующие три традиционных компонента:

2) препараты инсулина для больных инсулинзависимым сахарным диабетом;

3) сахароснижающие пероральные средства для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Кроме того, важным является соблюдение режима и степени физических нагрузок. Среди фармакологических средств, используемых для лечения больных сахарным диабетом, имеются две основные группы препаратов:

I. Препараты инсулина.

II. Синтетические пероральные (таблетированные) противодиабетические средства.