3665 0

Золедроновая кислота является блокатором костной резорбции. Выпускается во флаконах.

Препарат представляет собой гигроскопическую белую пористую массу или порошок.

Фармакологический эффект

Золедроновая кислота принадлежит к классу , которые селективно действуют на костную ткань.

Механизм воздействия до конца не ясен, доказано только, что она обладает сродством с минерализированными костями, подавляет их

разрушение и при этом не оказывает отрицательного влияния на их образование, состав, прочность и упругость.

Попадая в организм, препараты золедроновой кислоты изменяют микросреду костного мозга, в результате приостанавливается рост атипичных клеток, наблюдается противоопухолевое и обезболивающее действие.

Кроме этого она блокирует рост клеток эндотелия.

При избытке кальция, спровоцированном раком, нормализует его концентрацию в сосудистом русле.

Воздействие вещества при остеопорозе

При применении золедроновой кислоты для отмечается быстрое падение показателей обмена костной ткани до наименьшего допустимого предела и далее они не выходят за границы значений, который характерны для пременопаузы.

При последующих ежегодных инфузиях не отмечалось прогрессирующего понижения количества маркеров обмена в костной ткани.

Фармакокинетика препарата

После начала внутреннего вливания золедроновой кислоты наблюдается стремительный рост ее концентрации в плазме, которая достигает максимальных величин в конце инфузии, после быстро падает, уже через сутки ее уровень менее 1% уровня наибольшей концентрации и затем долгое время ее концентрация сохраняется не более 0,1 %.

Выводится она с уриной в первозданном виде также в три этапа, сначала быстро: период полужизни составляет 0,24 и 1,87 часа, потом наступает длительная фаза выведения, в результате конечный период полужизни равняется 146 часов.

Золедроновая кислота в организме не кумулирует.

Как действует Зомета — прямой аналог золедроновой кислоты:

При каких нарушениях назначают

Препараты на основе золедроновой кислоты назначают для лечения следующих патологических процессов:

• постклимактеричексий (для снижения вероятности возникновения переломов скелета);
• остеопороз спровоцированный продолжительной терапией глюкокостероидами.
• деформирующая остеодистрофия.

Кроме этого препараты золедроновой кислоты выписывают при избытке кальция, спровоцированном онкологией и больным с .

Ограничения для применения

Абсолютным противопоказанием к назначению являются:

С осторожностью применяют в следующих случаях:

• «аспириновая» бронхиальная астма;
• тяжелая патология печени.

Лечение особых групп больных

Золедроновая кислота и препараты на ее основе противопоказаны для лечения женщин в период ожидания ребенка и кормления грудью, а также для назначения в педиатрии, так как нет фактов доказывающих безопасность применения у таких пациентов.

Нет достаточных сведений относительно безопасности применения у лиц страдающих тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, поэтому не стоит ее назначать таким гражданам.

При назначении пациентам с аномалиями почек с клиренсом креатина более 35 мл/мин корректировка схемы терапии не требуется.

Возможные нежелательные эффекты

На фоне терапии золедроновой кислотой возможно появления ряда отрицательных реакций со стороны:

Вначале лечения может наблюдаться лихорадка, слабость, ломота и боль в костях. Обычно «постдозовые» симптомы проходят в течение первых 72-х часов.

Режим дозирования

Золедроновая кислота вводится в виде медленных внутривенных инфузий (не менее 15 минут). Раствор готовят в стерильных условиях.

Сначала 4 гр. порошка разводят в 5 мл воды для инъекции, затем полученный раствор добавляют или в 100 мл физраствора или 5% декстрозы. Недопустимо хранение готового раствора. Кратность введения 1 раз в 12 месяцев.

Перед началом и во время лечения нужно обеспечить достаточное поступление жидкости в организм, но стоит избегать ее избытка.
Если с продуктами поступает мало кальция и витамина Д, то их необходимо принимать дополнительно.

Случаи передозировки

При превышении дозировки золедроновой кислоты наблюдаются изменения в работе почек, усиление признаков недостатка кальция, магния и фосфора.

Лечение в таких случаях в первую очередь должно быть направленно на устранения дефицита минералов. Для этой цели в/в водят сульфат магния, глюконат кальция, фосфат калия или натрия. Можно приминать препараты кальция перорально.

Параллельное назначение с другими медикаментами

В одном шприце не стоит смешивать раствор золедроновой кислоты с какими-либо медикаментами.

При одномоментном назначении с петлевыми диуретиками, аминогликозидными аминоциклитолами увеличивает риск развития дефицита минералов.

У пациентов с генерализованной плазмоцитомой, которые получают Талидомид, на фоне лечения золедроновой кислотой возможны сбои в работе почек.

Во время терапии стоит отказаться от приема алкоголя.

Меры предосторожности

Нельзя для растворения препаратов золедроновой кислоты использовать растворы содержащие катионы кальция. Во время лечения нужно регулярно контролировать уровень магния, кальция, фосфора и сывороточного креатинина.

Больной должен быть проинформирован о признаках дефицита кальция в организме, пациенты, входящие в группу риска должны находиться под пристальным наблюдением специалистов.

Вначале лечения при появлении «постдозовых» симптомов для облегчения самочувствия можно принять препараты на основе (Миг, ) или Парацетамола (Панадол).

Из-за риска развития нежелательных последствий на время терапии стоит отказаться от управления автотранспортом и от любой работы требующей повышенной концентрации внимания.

В каких медикаментах содержится и чем можно заменить?

Золедроновая кислота является активным вешеством следующих препаратов:

• Белкласта;
• Акласта;

Заменить лекарственные средства на основе золедроновой кислоты можно другими аналогами — .

Это следующие средства:

• Бонвива;
• Бонефос;
• Ибандронат-ТЕВА.

Для начала нужно познакомиться с основными причинами заболевания остеопороза, его симптомами и способами лечения. Это патологические изменения костной ткани, приводящие к повышенной хрупкости скелета.

Страдают этим заболеванием чаще женщины в постменопаузальном периоде и мужчины в возрасте старше 70 лет. Основной причиной травматизации пожилых людей является именно остеопороз.

Лечение длительное, наиболее эффективными средствами считаются бисфосфонаты при остеопорозе, цена их достаточно высока, но сопоставима с эффектом.

Также патология может возникать не из-за возрастных и гормональных изменений, а вследствие длительного приема глюкокортикоидов или при наличии одного из системных заболеваний:

• сахарный диабет;
• новообразования;
• тяжелая почечная недостаточность;
• патология щитовидной железы;
• ревматоидные заболевания;
• неспецифический язвенный колит.

Непосредственная причина развития повышенной хрупкости костей - нарушения равновесия между остеобластами и остеокластами.

• остеобласты - молодые клетки костной ткани, участвующие в ее образовании;
• остеокласты - клетки-разрушители, уничтожающие костную ткань.

При преобладании активности остеокластов костная ткань разрушается быстрее, чем образовывается - развивается остеопороз.

Симптомы болезни

Заболевание характерно тем, что никак себя не проявляет достаточно длительное время. Могут беспокоить неспецифические симптомы, которые человек обычно не связывает с заболеванием костей:

• недомогание при изменении погодных условий;
• ломота в костях;
• повышенная усталость;
• ухудшение состояния волос и ногтей.

Болезнь можно заподозрить, когда болит спина и человека начинает беспокоить постоянный дискомфорт в шейном и грудном отделах позвоночника, пояснице, конечностях. И самым явным признаком остеопороза являются частые переломы - при таких условиях, где здоровый человек бы не травмировался.

Диагностируется остеопороз при помощи специфического метода - денситометрия. Этот метод позволяет оценить плотность массы костей и степень их минерализации - то, что нарушено при остеопорозе.

Чем вылечить остеопороз?

К сожалению, полного излечения еще не придумано. Можно замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность болевого синдрома. Для этого применяется комплексное постоянное лечение.

• немедикаментозное лечение - диета, лечебная физкультура;
• при наличии основного заболевания проводится его адекватная терапия;
• для снятия болевого синдрома используют препараты группы НПВС - пероральные формы и местные (гели, мази, пластыри);

При выраженных болях используют инъекционные медикаменты. Мои пациенты пользуются проверенным средством, благодаря которому можно избавится от болей за 2 недели без особых усилий.

Патогенетическое лечение подразумевает прием лекарств, воздействующих на костную структуру. Эффективным лечением могут стать бисфосфонаты от остеопороза - препараты, действующие на структуру кости.

Таким образом, происходит восстановление уровня кальция в кости. Также бифосфонаты имеют свойство накапливаться в остеокластах и замедлять их разрушающее действие на костную ткань.

Есть простые бисфосфонаты от остеопороза, менее эффективные в лечении первичного заболевания. К ним относятся:

• Тилудроновая кислота — «Скелид». Применяется он в качестве патогенетического лечения остеопороза при болезни Педжета. Действие его заключается в подавлении активности остеокластов и стимуляции остеобластов. Угнетает остеолиз. Выпускается в таблетках. Побочными действиями этого бисфосфоната могут быть боли в животе, диарея. Противопоказан при беременности;
• Этидроновая кислота — «Ксидифон». Применяется при вторичном остеопорозе при ревматоидных заболеваниях, гиперпаратиреозе, почечной недостаточности. Бисфосфонат предупреждает выход кальция из кости, выведение кальция с мочой. Выпускается в виде раствора для приема внутрь. Из побочных эффектов нужно отметить некоторое слабительное действие. Противопоказан при беременности и кормлении грудью;
• Клодроновая кислота — «Бонефос». Назначается при онкологических заболеваниях - миеломная болезнь, метастазы в кости. Выпускается в таблетках и инъекционной форме. Подавляет активность остеокластов. Обладает способностью снижать частоту метастазирования опухоли в кости.

Сложные бисфосфонаты для лечения остеопороза более эффективны. К медикаментам этой группы относятся:

• Алендроновая кислота — «Тевабон», «Фосамакс». Содержат в своем составе альфакальцидол - регулятор кальциево-фосфорного обмена. Выпускаются в виде таблеток. Подавляет деятельность остеокластов, вследствие действия альфакальцидола усиливается костная минерализация. Применяется у женщин в постменопаузе, а также при лекарственном остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикоидов. Из побочных действий в основном наблюдаются расстройства пищеварительной деятельности;
• Золедроновая кислота — «Акласта». Выпускается в инъекционной форме. Действует на остеокласты, подавляя их активность. Может применяться и у женщин, и у мужчин. Также может назначаться в качестве профилактического средства. Побочные действия - головная боль;
• Ибандроновая кислота — «Бонвива». Выпускается в виде таблеток или раствора для инъекций. Подавляет костную резорбцию и активность остеокластов. Применяется у женщин в постменопаузальном периоде. Из побочных действий наблюдается диспепсия.

Из сравнительных характеристик простых и сложных препаратов группы бисфосфонатов видно, что наиболее распространенными и эффективными в лечении заболевания являются сложные вещества.

Простые бисфосфонаты в основном применяются при вторичной патологии. Сложные могут применяться как у женщин, так и у мужчин. Есть таблетированные и инъекционные формы. Побочные действия у всех лекарств сходны, наблюдаются достаточно редко.

Цена

Бисфосфонаты для лечения остеопороза купить можно в аптеках, по назначению врача. Цена препаратов различается, и зависит от фирмы-производителя, от того, простой или сложный этот препарат, от количества таблеток или ампул в упаковке. Простые бисфосфонаты более дешевы, чем сложные.

Стоимость простых колеблется в пределах 1000-2000 рублей за упаковку. Цена на сложные бисфосфонаты начинается от трех тысяч за минимальное количество таблеток.

Применение Резокластина: показания, инструкция и отзывы

Резокластин относится к препаратам, которые подавляют или задерживают разрушительные физиологические и химические процессы в костных тканях, относится к классу бисфосфонатов.

Воздействие этот препарата избирательное, благодаря таким веществам, как остеокласты, содержащиеся в лекарстве.

Это лекарство является представителем нового поколения эффективных лекарственных средств, которые обладают возможностью избирательно действовать на разрушительные процессы в костной ткани.

Состав препарата

В химический состав Резокластина входят:

• золедроновая кислота , как основное действующее вещество;
• дополнительные : маннитол (диуретик), а также цитрат натрия сдистиллированной водой.

Выпускается лекарство в форме раствора для инфузионных введений во флакончиках. Различаются только флакончики Резокластина по 5 мл и по 6,25 мл с 4 и 5 мг действующего вещества соответственно.

Каждый флакончик сделан из темного стекла. А в нем содержится средство в виде жидкости без цвета. Упаковки бывают из легкого картона или пластика.

В зависимости от формы выпуска цена Резокластин разная. Препарат, выпускаемый во флаконе 5 мл стоит 4000-5000 рублей, а концентрированный Резокластин во флаконах емкостью 6.25 мл имеет цену от 11000 до 12500 рублей.

Цена зависит и от того, где закупает этот препарат сама аптека. Там, где лекарство поступает непосредственно от изготовителя, стоимость ощутимо ниже.

Фармакокинетика и фармакодинамика средства

После инфузного введения в крови повышается концентрация препарата и, достигнув максимума, начинает снижаться достаточно быстро. Связывается вещество с клетками белка в плазме крови на 56%. Причем результат действия не зависит от количества вводимого медикамента.

До 50% вещества выводят из организма почки, причем в почти неизменном виде. Не отмечается накопления препарата в случае повторения инфузии через 28 дней. Уже через сутки с мочой выводится 23–55 % введенного лекарства.

Остальная часть связывается с клетками костных тканей, благотворно действуя на них. Потом и эта часть препарата выводится с мочой.

Кислота, которая содержится в препарате, подавляющим образом влияет на остеокласты, не воздействуя на развитие костей. Это медикаментозное вещество укрепляет кости. Кроме замедляющего воздействия на разрушительные процессы в тканях костей, лекарство имеет противоопухолевые свойства, которые гарантируют положительный эффект при развитии метастаз в кости.

Золедроновая кислота индуцирует гибель клеток, замедляя ее, чем оказывает прямое действие на угнетение опухолей миеломы и раковой патологии молочной железы, снижает опасность образования очагов метастазирования.

Воздействие препарата ведет:

• к уменьшению рост раковых клеток;
• увеличению противоангиогенной и противоболевой активности;
• подавлению роста клеток эндотелия;
• снижению уровню кальция в крови.

У людей, принимающих препарат, наблюдалось снижение опасности переломов костей, в том числе, и позвоночника.

При лечении больных, страдающих патологией Педжета, наблюдался продолжительный терапевтический эффект, концентрация щелочных фосфатазов в плазме, нормализовались обменные процессы в костных тканях. Причем результат лечения сохранялся примерно 2 года.

Кому на благо, а кому и во вред

Препарат назначается в случае:

Случаи противопоказаний:

• вынашивание ребенка;
• кормление грудью;
• аллергия на золедроновую кислоту или другие вспомогательные составляющие;
• почечная или печеночная недостаточность;
• нельзя детям и подросткам;
• астма, вызываемая аллергическим состоянием от аспирина.

Способ применения

Вводится данный препарат внутривенно с помощью капельницы. Время капельного введения – четверть часа.

Для каждого случая применяется своя схема терапии с помощью Резокластина:

1. Если поставлен диагноз: гиперкальциемия , которая вызвана злокачественным образованием, назначается введение 4 мг препарата один раз. Но выписывается этот препарат только в том случае, когда у пациента нормально проходит процесс гидратации.
2. В случае поражения костных тканей метастазами миеломы выполняется инфузия медикамента в количестве 4 мг несколько раз: на 3–4-й неделе. Дополнительно к лекарству врачи прописывают кальций в количестве по 500 мг в день и таблетку витамина D по 400 мг.
3. Во время обнаружения первичного или вторичного остеопороза для укрепления костной ткани, уменьшения опасности переломов позвоночника и других костей опоры, рекомендуется доза в 5 мг, но всего лишь раз в году. Параллельно выписывается комплекс витамина D и кальция, которые принимаются до тех пор, пока этого требует организм.
4. При патологии Педжета врачи назначают внутривенное введение медикамента в количестве 5 мг однократно. Кроме того, при этой патологии назначается кальций и витамин D первые полторы недели после введения лекарства.

Приготовление раствора

Раствор препарата готовится в стерильных условиях. Перед тем, как вводить средство капельным способом, его разводят со специальным раствором, например, добавляя в физраствор.

Приготовленный флакон нужно использовать сразу. Если же использован не весь флакон, его можно поставить в холодильник, но не более чем на сутки. После холодильника перед введением, раствор выдерживают в комнате до тех пор, пока он нагреется до комнатной температуры.

Взаимодействие с другими средствами

Одновременное использование в курсе лечения бисфосфонатов и аминогликозидов может снижаться содержание кальция в костных клетках и крови.

Если употреблять препарат вместе с лекарствами нефротического действия, может наступить ухудшение работы почек и мочевыводящих органов

Побочные явления и случаи передозировки

В качестве побочных реакций может проявиться тромбоцитопения и анемия, и также лейкопения.

Могут также появляться головные боли, ощущение слабости и затуманенное зрение, а чаще всего наблюдается развитие коньюктивита.

Нередки также расстройства ЖКТ: тошнота со рвотой, что встречается довольно часто. Реже бывают диарея, расстройств стула, ощущение сухости в полости рта или стоматит. Побочные реакции в легких иногда бывают в виде кашля или диспноэ.

У некоторых больных появляется зуд, наблюдаются высыпания, повышается потливость. Нередко больные жалуются на боли в костях и груди, судороги в мышцах, а еще реже – барикардия или отеки.

Может появиться недостаточность почек или печени. Аллергические реакции появляются, как правило, у тех, кто имеет склонность к этому заболеванию.

В случае заболеваний, которые влекут за собой тяжелые патологии почек, препарат лучше не применять. А если он все же назначен, время введения препарата нужно сократить.

Поскольку больной при введении лекарства всегда находится под присмотром медицинских работников, такие случаи редко происходят, но все же в этом случае могут появиться признаки падения уровня кальция. При появлении признаков гипокальцемии необходимо дополнительное введение глюконата кальция.

Особые указания

Перед введением лекарства необходимо исключить дегидратацию у больного. Это, как правило, делают, вливая физраствор перед введением лекарства или во время его инфузии.

Если препарат назначается пациенту, у которого наблюдается расстройство почечной функции, необходим строжайший контроль за его состоянием и ускоренное введение медикамента.

При бронхиальной астме введение лекарства может вызвать бронхоспазм. Могут также проявиться такие расстройства организма, как некроз челюсти. Потому необходимо обследование у стоматолога перед инфузией. После введения лекарства управление транспортом возможно, но с большой осторожностью.

Из практики

Отзывы пациентов, которым прокапали Резокластин.

Хранение средства

Хранится медикамент в сухом месте, защищенном от света. Температура, при которой его хранят, не должна превышать 25 °C.

Срок применения: не более двух лет.

Аналогичный химический состав имеют и другие медикаменты.

Таких аналогов у Резокластина несколько, то Акласта, Верокласт и некоторые другие.

Аналоги стоят несколько дешевле, а некоторые из них могут назначаться бесплатно.

Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов

Золедроновая кислота – это препарат, который относится к ингибиторам костной резорбции, бисфосфонатам. Лекарство выпускается в форме раствора для инфузий.
Золедроновая кислота производится под торговым названием Акласта компанией Новартис Фарма в Швейцарии. Препарат не имеет аналогов на российском фармацевтическом рынке.

Эффект препарата

Золедроновая кислота представляет собой азотсодержащий бисфосфонат, действующий на активность остеокластов и подавляющий процесс костной резорбции. После внутривенного применения препарат подвергается перераспределению в тканях кости, скапливаясь преимущественно в участках ремоделирования кости.

Механизм действия активного вещества — Золедроновая кислота связан с действием на фермент ФПС, находящийся в остеокласте. Также не исключаются и другие механизмы влияния на костную резорбцию. Лечение препаратом постменопаузального остеопороза приводит к снижению риска переломов крупных костей до 70%.

Показания к назначению Золедроновой кислоты

Основными показаниями к применению препарата на основе Золедроновой кислоты являются:

• остеопороз у женщин в период после менопаузы (снижает риск переломов позвонков, бедренной кости);
• профилактика и терапия остеопороза, являющегося результатом лечения глюкокортикостероидами;
• остеопороз у пациентов мужского пола;
• предотвращение развития остеопороза у женщин с остеопенией;
• болезнь Педжета.

Правила введения лекарства

Препарат вводится внутривенно медленно — в течение 15 минут с помощью специальной клапанной системы. Введению препарата предшествует оценка гидратации организма. Особенно это актуально у людей старше 65 лет и пациентов, постоянно принимающих мочегонные препараты.

Терапия остеопороза после менопаузы у женщин и остеопороза у мужчин предполагает введение Золедроновой кислоты один раз в год. Для профилактики заболевания в период после менопаузы лекарство вводится каждые два года. В остальных случаях препарат вводится ежегодно. В большинстве случаев на фоне применения Акласты необходим достаточный уровень витамина Д в организме. Это связано с тем, что только при достаточном количестве колекальциферола возможно полноценное усвоение кальция.

Гиповитаминоз Д

Как определить достаточно ли витамина Д содержится в организме или имеется гиповитаминоз? Диагностика витаминной недостаточности, в данном случае, основывается на клинической картине:

Вышеперечисленные симптомы характерны не только для гиповитаминоза Д. Данные признаки могут появляться и при других заболеваниях. Поэтому, на основании клинической картины, можно лишь заподозрить недостаток витамина. Точный диагноз помогут поставить лабораторные анализы. Также в пользу наличия гиповитаминоза могут говорить сопутствующие заболевания.

В каких случаях препарат не назначается?

Противопоказаниями к использованию лекарства Золедроновая кислота являются:

• обменные процессы, связанные с недостатком минеральных веществ;
• непереносимость вещества — Золедроновая кислота и других компонентов лекарственной формы;
• аллергические реакции на введение других препаратов, относящихся к бисфосфонатам;
• период беременности и лактации;
• тяжелые заболевания почек с признаками недостаточности;
• дети и подростки, не достигшие 18 лет.

Запрет на использование лекарства в период вынашивания ребенка и кормления грудью связан с отсутствием данных о возможном воздействии на плод и организм ребенка грудного возраста. При проведении испытаний на животных было выявлено тератогенное действие препарата на плод.

Побочные эффекты препарата

Препарат Золедроновая кислота способен вызывать нежелательные эффекты со стороны разных органов и систем:

Особенности применения Акласты

При использовании препарата Золедроновая кислота необходимо учитывать особенности препарата:

Применять препарат Акласта следует только по назначению врача. Ни в коем случае нельзя самостоятельно назначать и вводить лекарство. Если препарат помог одному человеку, это не значит, что он поможет и другому. Лекарство имеет серьезные побочные эффекты и ограничения к использованию.

Стоимость Акласты

Акласта является достаточно дорогостоящим препаратом. Цена Акласты за флакон 100 мл в Москве — от 14 тысяч рублей и выше. Интернет аптеки, предлагающие препарат с доставкой, реализуют лекарство по цене от 17 тысяч рублей за флакон. Учитывая эффективность Золедроновой кислоты и кратность введения (1 раз в год), лечение препаратом обойдется дешевле, чем применение других препаратов с меньшей эффективностью длительными курсами.

Аналоги препарата

Абсолютных аналогов на российском фармацевтическом рынке Акласта не имеет, но существуют лекарства из той же фармакологической группы, имеющие похожие показания. К группе азотсодержащих бисфосфонатов относятся препараты, содержащие Ибандроновая кислота, Алендронат натрия, Ибандронат натрия.

Особенности бисфосфонатов

Все лекарственные средства, относящиеся к группе бисфосфонатов, имеют особенности применения. Особенно это касается лекарств, предназначенных для приема внутрь. Бисфосфонаты попадая на слизистую пищевода, провоцируют образование язв и эрозий. Поэтому такие лекарства необходимо принимать, запивая большим количеством воды. Кроме того, после приема таблетки в течение получаса нельзя принимать горизонтальное положение.

Еще одной особенностью бифосфонатов является невозможность их одновременного приема с препаратами кальция. Выше было описано, что Акласту запрещено вводить совместно с растворами, содержащими ионы кальция, в одной системе. Это правило также касается и приема препаратов внутрь.

Диета на фоне медикаментозного лечения

Лечение остеопороза заключается не только в назначении лекарственных средств, но и соблюдении специальной диеты. Иначе, эффект от применения препаратов будет недостаточным. Питание должно быть сбалансированным и содержать все необходимые питательные вещества, минералы и витамины.

Формула: C5H10N2O7P2, химическое название: бис[фосфоновая кислота] (и в виде динатриевой и тринатриевой соли).
Фармакологическая группа: метаболики/ корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.
Фармакологическое действие: ингибирующее костную резорбцию.

Фармакологические свойства

Антирезорбтивный механизм действия золедроновой кислоты до конца не выяснен, но установлены факторы, которые вносят вклад в данный эффект. Золедроновая кислота in vitro индуцирует апоптоз и ингибирует активность остеокластов. Золедроновая кислота блокирует резорбцию остеокластов хрящевой и минерализированной костной ткани. Золедроновая кислота ингибирует высвобождение кальция из кости и увеличение активности остеокластов под действием стимулирующих факторов, которые высвобождаются из клеток опухоли. В клинических экспериментах у больных, которые имели обусловленную злокачественным новообразованием гиперкальциемию, установлено, что однократное использование препарата сопровождается уменьшением содержания фосфора и кальция в сыворотке крови и увеличением выведения фосфора и кальция с мочой. Главным из патофизиологических механизмов появления гиперкальциемии при костных метастазах и злокачественных новообразованиях является повышенная активация остеокластов, которая приводит к увеличению резорбции костной ткани. Повышенное поступление кальция в кровь из-за резорбции костной ткани ведет к нарушению со стороны желудочно-кишечного тракта и полиурии, которые сопровождаются уменьшением скорости фильтрации в клубочках почек и прогрессирующей дегидратацией. В свою очередь, данные процессы ведут к повышению обратного всасывания в почках кальция, что еще более усугубляет системную гиперкальциемию и создает патологический замкнутый круг. Поддержание адекватной гидратации и снятие избыточной костной резорбции являются необходимыми моментами в терапии больных с гиперкальциемией, которая вызвана злокачественным новообразованием. Больных с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях по основному патофизиологическому механизму можно разделить на две группы: пациенты с гиперкальциемией из-за опухолевой инвазии в костную ткань и гуморальной гиперкальциемией. При гуморальной гиперкальциемии стимуляция костной резорбции и активация остеокластов осуществляется за счет паратиреоидного гормонсвязанного протеина, который вырабатывается клетками опухоли и поступает в системный кровоток. Обычно гуморальная гиперкальциемия развивается при опухолях мочеполовой системы (например, рак яичников, почечно-клеточная карцинома) или сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях головы, легких, шеи. У данных больных костные метастазы могут быть минимальными или отсутствовать. При выраженной инвазии клеток опухоли в кость опухолевые клетки вырабатываются вещества, действующие локально, которые активируют остеокластическую резорбцию, а это также приводит к появлению гиперкальциемии. К опухолям, которые обычно сопровождаются локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся множественная миелома и рак груди. Общий показатель содержания кальция в плазме пациентов с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях может не отражать всю тяжесть гиперкальциемии из-за наличия сопутствующей гипоальбуминемии. Для выявления и терапии гиперкальциемии лучше определять содержание ионизированного кальция, но в большинстве клинических ситуаций данное исследование выполняется недостаточно быстро или недоступно. Поэтому вместо определения ионизированного кальция часто применяется общий показатель содержания кальция с поправкой на уровень альбумина (или корректированный сывороточный кальций), для выполнения таких расчетов существует несколько номограмм.
Стандартные биологические исследования оценки канцерогенности золедроновой кислоты были проведены на крысах и мышах. Крысам перорально вводили 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг препарата в сутки; повышения частоты появления опухолей при дозах, которые составляют не более 0,2 от внутривенной дозы 4 мг для человека (расчеты проведены на основании сравнения относительной площади поверхности тела), отмечено не было. Мышам перорально вводили 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг препарата в сутки; во всех группах при дозах, которые составляют не менее 0,002 от внутривенной дозы 4 мг для человека, у самок и самцов увеличивалась частота развития аденомы гардериальных желез.
Генотоксических свойств золедроновой кислоты в тестах на клетках яичников китайских хомячков, на бактериальных культурах, в микроядерном тесте на крысах in vivo, в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, выявлено не было.
Оценка нарушений фертильности при использовании золедроновой кислоты. Самкам крыс подкожно вводили 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг препарата ежедневно, начиная за 15 дней до спаривания, а также в течение всей гестации. В группе, которая получала высокие дозы препарата (при расчете по AUC системная доза в 1,2 раза больше системной экспозиции у человека при внутривенном введении 4 мг препарата), наблюдались уменьшение числа беременных крыс и угнетение овуляции. В группах, которые получали высокие дозы и средние дозы (при расчете по AUC соответствуют 0,2 у человека при внутривенном введении 4 мг препарата), отмечено уменьшение числа живых плодов и имплантаций и повышение предимплантационных потерь.
Оценка нарушений при беременности. У самок крыс, которым подкожно вводили 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг препарата в сутки, начиная за 15 дней до спаривания и в течение всей гестации, было отмечено уменьшение выживаемости новорожденных и увеличение числа мертворождений в группах, которые получали средние и высокие дозы (при расчете по AUC больше 0,2 от системной экспозиции у человека при внутривенной дозе 4 мг). В группах, где системная экспозиция при расчете по AUC соответствовала более 0,7 от системной экспозиции у человека при внутривенной дозе 4 мг, у беременных крыс при родоразрешении была отмечена токсичность в отношении организма матери (гибель в процессе родов и дискоординация родовой деятельности). Возможно, материнская смертность была связана с уменьшением мобилизации кальция из костной ткани под влиянием препарата, что приводило к развитию гипокальциемии в родах. Данный эффект, по-видимому, характерен для всех бифосфонатов. У беременных крыс, которые подкожно получали препарат в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг в сутки в течение всей гестации, в группах, которые получали средние и высокие дозы (при расчете по AUC системная экспозиция в 2,4 и 4,8 раза соответственно превышала системную экспозицию у человека при введении внутривенно), отмечалось неблагоприятное воздействие на плод: уменьшение выживаемости плодов, повышение пост - и предимплантационных потерь, внешние аномалии развития плода, пороки развития внутренних органов и скелета. Влияние на кости плода в группе, которая получала высокие дозы, проявлялось недостаточной оссификацией или отсутствием оссификации костей, искривлением, истончением или укорочением костей, укорочением челюсти, волнистыми ребрами. Другие побочные реакции со стороны плода в группе, которая получала высокие дозы, включали рудиментарный мозжечок, редукцию хрусталика, отсутствие или редукцию долей легких или/и печени, расщелины верхнего неба, расширенные сосуды, отеки. Варианты формирования скелета были отмечены также в группе, которая получала низкие дозы (при расчете по AUC системная экспозиция в 1,2 раза больше таковой у человека при внутривенном введении 4 мг препарата). Проявления токсического влияния на организм матери, включавшие уменьшение потребления пищи и снижение массы тела, наблюдались в группе, которая получала высокие дозы. При проведении исследований на беременных кроликах, которые получали подкожно 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг препарата в сутки в течение всей гестации (на основании сравнения относительной площади поверхности тела менее 0,5 от внутривенной дозы 4 мг для человека), негативного влияния на плод не отмечено. Самопроизвольные выкидыши и материнская смертность имелись во всех группах, которые получали дозы, которые соответствовали менее 0,05 от внутривенной дозы 4 мг для человека при сравнении относительной площади поверхности тела). Проявления побочного влияния на организм матери были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.
Использование препарата в педиатрии. Данные о безопасности и эффективности использования препарата у детей отсутствуют. В связи с продолжительным депонированием препарата в костной ткани, использование золедроновой кислоты у детей возможно только тогда, когда ожидаемая польза лечения больше возможного риска.
Использование препарата у больных пожилого возраста. Значимых различий по развитию побочных явлений или уровню ответа не отмечено при сравнении с больными более молодого возраста. Так как возможность понижения функции почек повышается с возрастом, стоит уделять особое внимание наблюдению за работой почек при использовании препарата.
При введении внутривенно к концу инфузии достигается максимальная концентрация, далее она трехфазно снижается: быстрое двухфазное снижение до

Показания

Множественная миелома; Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; подтвержденные метастазы в кости сóлидной опухоли (как дополнение к стандартному противоопухолевому лечению).

Способ применения золедроновой кислоты и дозы

При костных метастазах сóлидных опухолей и множественной миеломе: рекомендуемая доза составляет 4 мг в виде 15 минутной внутривенной инфузии каждые 21 - 28 дней, длительность терапии в клинических исследованиях равнялась 1 году для рака груди и множественной миеломы, 15 месяцам для рака простаты и 9 месяцам для прочих сóлидных опухолей. Больные также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг в сутки и поливитамины, имеющие в своем составе витамин D из расчета 400 МЕ в сутки.
При гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях: целесообразность использования препарата должна определяться с учетом степени тяжести и проявлений гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. Для терапии бессимптомных мягких форм гиперкальциемии возможно будет достаточно только использования усиленной гидратации - введение солевых растворов (с использованием петлевых диуретиков или без него).
Максимальная рекомендуемая доза при гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях (при корректированном сывороточном кальции ≥ 3,0 ммоль/л или 12,0 мг/дл) равна 4 мг, в виде однократной внутривенной инфузии в течение не меньше 15 минут. Возможно введение повторной дозы, если наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта или содержание кальция не нормализуется. Промежуток времени перед повторным введением должен быть не меньше 1 недели, которая необходима для реализации полного клинического эффекта начальной дозы препарата.
В течение всей терапии необходимо обеспечение адекватной гидратации, но необходимо избегать избыточной гидратации, в особенности у больных с недостаточностью кровообращения. В течение всей терапии рекомендовано поддерживать диурез примерно 2 л в сутки. Только после коррекции гиповолемии могут использоваться диуретики.

Разовая доза препарата должна быть не больше 4 мг и длительность инфузии должна быть не меньше 15 минут, так как возможно развитие клинически значимого ухудшения функционального состояния почек вплоть до почечной недостаточности. Золедроновая кислота может оказывать нефротоксическое воздействие, которое проявляется ухудшением работы почек и, вероятно, почечной недостаточностью. В клинических экспериментах вероятность нарушения работы почек (определяемая как увеличение содержания плазменного креатинина) была значительно больше у больных, которые получали инфузию за 5 минут при сравнении с больными, инфузия которых той же дозой длилась 15 минут. Также риск ухудшения работы почек и развитие почечная недостаточность было значительно больше в группе больных, которые получали 8 мг препарата, даже при продолжительности инфузии в 15 минут. Несмотря на то, что риск развития нарушений со стороны почек снижается при введении 4 мг препарата на протяжении 15 минут, ухудшение работы почек все же остается вероятным. Факторы риска таких нарушений: исходно повышенное содержание плазменного креатинина, повторные циклы терапии бифосфонатами. Больным, которые принимают препарат, необходим контроль содержания креатинина в плазме крови перед каждым введением препарата. При ухудшении функционального состояния почек у больных с метастазами в кости введение очередной дозы препарата необходимо отменить. При выявлении симптомов ухудшения работы почек у пациентов с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях необходимо провести тщательное обследование, чтобы решить вопрос о преобладании возможной пользы использования препарата над возможным риском. После начала лечения необходим тщательный контроль содержания фосфора, кальция, креатинина и магния в плазме крови, а также гемоглобина и гематокрита. Появление гипофосфатемии, гипокальциемии, гипомагниемии требует кратковременного корригирующего лечения. До введения каждой дозы препарата необходим контроль содержания креатинина в плазме крови. Больным с гиперкальциемией при злокачественных новообразованиях до начала терапии необходимо провести адекватную регидратацию. Петлевые диуретики используют вместе с золедроновой кислотой с осторожностью (риск развития гипокальциемии повышается) и только при достижении достаточного уровня гидратации.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (клинически значимая), включая и к другим бифосфонатам.

Ограничения к применению

Аспиринчувствительная астма, печеночная или/и почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование золедроновой кислоты противопоказано при беременности. Исследования безопасности применения препарата у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает при терапии препаратом, то пациент должен быть информирован о возможном отрицательном воздействии препарата на плод; женщинам детородного возраста рекомендовано использовать надежные методы контрацепции. На время терапии золедроновой кислотой необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком). Так как большинство лекарственных препаратов выделяются с грудным молоком, и золедроновая кислота на продолжительное время находится в костях, то противопоказано использование препарата у кормящих женщин.

Побочные действия золедроновой кислоты

При гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях
Побочные реакции обычно преходящи и незначительны и схожи с побочными реакциями, которые отмечены при использовании прочих бифосфонатов. Чаще всего введение внутривенно сопровождается лихорадкой. Иногда у больных развивается гриппоподобный синдром, который включает озноб, лихорадку, боли в костях или/и суставах, мышечные боли. Реакции со стороны системы пищеварения (тошнота и рвота) отмечены после внутривенного введения. Местные реакции в области введения (припухлость и покраснение) развиваются нечасто. Во многих случаях необходима неспецифическая терапия и побочные явления стихают в течение 1 - 2 суток. Имеются редкие сообщения о зуде, сыпи, болях в груди после введения препарата. Также как при использовании прочих бифосфонатов, есть сообщения о развитии гипомагниемии и конъюнктивита.
В двух клинических экспериментах при гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях отмечены такие отклонения лабораторных показателей: гипокальциемия, увеличение содержания креатинина в плазме крови, гипофосфатемия.
Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы с частотой более 10% при проведении исследований.

Нервная система: бессонница, тревога, спутанность сознания, возбуждение;
система кровообращения и крови: анемия, гипотензия;
система дыхания: одышка, кашель;
система пищеварения: тошнота, запор, диарея, абдоминальные боли, рвота, анорексия;
обмен веществ: гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокалиемия;
мочеполовая система: инфекции мочевыводящих путей;
система опоры и движения: боли в костях; прочие: лихорадка, кандидомикоз, прогрессирование опухоли.

При костных метастазах сóлидных опухолей и множественной миеломе.

Нервная система: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, депрессия, гипестезия, тревога;
кровь и система кровообращения: анемия, нейтропения;
система дыхания: одышка, кашель, инфекции верхних дыхательных путей;
система пищеварения: тошнота, рвота, запор, диарея, абдоминальная боль, снижение аппетита, анорексия;
система опоры и движения: боли в костях, миалгия, артралгия, боли в спине;
кожные покровы: алопеция, дерматит; прочие: утомляемость, жар, слабость, отеки нижних конечностей, озноб, прогрессирование злокачественного новообразования, снижение массы тела, обезвоживание, инфекция мочевыводящих путей;
лабораторные показатели: увеличение содержания плазменного креатинина, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипермагниемия, гипомагниемия.

В постмаркетинговом периоде были зарегистрированы следующие побочные эффекты.

Остеонекроз: случаи остеонекроза главным образом челюсти) были зарегистрированы в основном у пациентов раком при введении внутривенно золедроновой кислоты. Большинство из этих больных также получали кортикостероиды и химиотерапию, что также является фактором риска для остеонекроза челюсти. Большая частота сообщений об этом побочном эффекте отмечалась при множественной миеломе и раке молочной железы. Многие зарегистрированные случаи были у онкологических больных после инвазивных стоматологических процедур (например, удаление зуба). Поэтому, если это возможно, при терапии больные должны избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая хирургия может усугубить состояние у больных с развивающимся остеонекрозом челюсти при терапии бифосфонатами.

Прочие постмаркетинговые побочные эффекты: костно-мышечная боль (вплоть до потери трудоспособности), боли в суставах, мышцах, костях; увеит, эписклерит, склерит, конъюнктивит, ирит и орбитальное воспаление, включая орбитальный отек; аллергические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции/шок; нарушение вкуса, тремор, гиперестезия; нарушение зрения; сухость во рту; повышенная потливость; мышечные судороги; бронхоспазм; протеинурия, гематурия; гипернатриемия, гиперкалиемия; повышение массы тела, гриппоподобное состояние (астения, лихорадка, недомогание или усталость), которое продолжается больше 30 дней; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия (связанная с сосудистой недостаточностью или обмороком, в первую очередь у больных с сопутствующими факторами риска), брадикардия.

Взаимодействие золедроновой кислоты с другими веществами

In vivo не проводилось исследований лекарственных взаимодействий. Установлено, что препарат (in vitro) связывается с белками плазмы на 56% и не оказывается ингибирующего воздействия на микросомальные ферменты CYP450, также установлено (in vivo), что препарат не метаболизируется и в неизмененном виде с мочой выводится из организма. Аддитивно аминогликозиды могут усиливать гипокальциемическое воздействие бифосфонатов в течение продолжительного периода, поэтому при совместном использовании рекомендовано соблюдать осторожность. С осторожностью используют золедроновую кислоту вместе с петлевыми диуретиками (увеличивается риск развития гипокальциемии) и прочими потенциально нефротоксичными препаратами. У больных с множественной миеломой возможно увеличение вероятности развития нарушения функционального состояния почек при совместном использовании талидомида. Есть данные о фармацевтической несовместимости золедроновой кислоты с кальцийсодержащими растворами.

Передозировка

Случаев острой передозировки золедроновой кислотой не зарегистрировано. Два больных получили в виде 5-минутной инфузии 32 мг препарата, при этом никаких лабораторных или клинических проявлений токсического воздействия отмечено не было. Симптомы: клинически значимые гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. Необходима симптоматическая терапия: введение внутривенно глюконата кальция, сульфата магния, фосфата натрия/калия.

Онкологические препараты, содержащие в качестве активного компонента золедроновую кислоту, относятся к лекарствам последнего поколения, предназначенным для улучшения качества жизни пациентов. Несмотря на хорошие результаты, полученные в процессе лечения множества больных, препарат следует принимать только по рекомендации лечащего врача.

Состав и форма выпуска

Состав и форма выпуска

Помимо моногидрата золедроновой кислоты в дозировке 4 мг (латинский рецепт - Acidum zoledronicum), препарат содержит в виде вспомогательных элементов - 5,5 водный цитрат натрия и маннит. Активное вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, имеющий плохую растворимость в воде и хорошую в гидроксиде натрия (NaOH).

Медикамент имеет одну форму выпуска - стеклянный флакон 5 или 10 мл на одну упаковку. Раствор без запаха, не имеет цвета. Для стационарной терапии выпускают коробки с 40 флаконами. Препарат следует оберегать от воздействия прямых солнечных лучей и хранить при комнатной температуре (не выше 25 градусов). Срок годности лекарства при условии, что флакон не открывали - 2 года; вскрытый инъекционный раствор должен храниться не более суток при холодной температуре.

Фармакологическое действие

Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, которые оказывают избирательное селективное действие на костную ткань, ингибируя активность остеокластов и препятствуя высвобождению кальция. Вещества этого класса (бисфосфонаты) похожи по своим основным свойствам с минерализованными костными волокнами, что может частично объяснить селективность действия препарата; при этом на сегодняшний день механизм угнетения костной резорбции не до конца понятен.

Противоопухолевое свойство обусловлено не только блокированием костных макрофагов и препятствованием фагоцитоза, но и индуцированием апоптоза остеокластов. При гиперкальциемии, спровоцированной злокачественной опухолью, золедронат ускоряет выведение кальция и фосфора из организма, а также снижает их уровень в крови.

Клинические исследования, проводившиеся при участии 185 добровольцев, показали, что скорость введения инъекционного раствора влияет на вероятность возникновения побочных эффектов, в числе которых различные патологии печени и почечная недостаточность. При увеличении длительности процедуры введения с 5 до 15 минут риск негативных реакций значительно снижался.

Нормализация уровня кальция в крови происходила, в большинстве случаев (у 88% пациентов), через 10 дней после первых инъекций. При этом зафиксирована наиболее эффективная концентрация действующего компонента - 4 мг; повышение дозировки до 8 мг не оказывало дополнительного терапевтического эффекта на здоровье больного, зато приводило к появлению гепатотоксическим и нефротоксическим эффектам.

Пациентам, имеющим костные метастазы, обильные опухоли (в том числе рак предстательной железы, миеломную болезнь и рак молочной железы), препарат вводился на протяжении 9, 12 или 15 месяцев в зависимости от патологии ежедневно в дозировке 4 мг. Зафиксировано уменьшение риска возникновения вторичных осложнений костной системы (33% у пациентов, проходящих терапию золедронатом, 44% — без прохождения таковой), а также других негативных эффектов типа болевого синдрома или частых переломов.

Концентрация препарата в крови резко увеличивается после начала инфузии; C-max наблюдается в конце введения инъекции, после чего происходит трёхфазное снижение концентрации в сыворотке крови. Показатели связываемости с белками крови - от 22% до 40%. Золедронат угнетает активность ферментов семейства P450, в результате чего не подвергается метаболическим процессам.

Вывод из организма осуществляется при помощи почек в три фазы: в первых двух этапах вещество выводится из гемоциркуляции с периодами полувыведения 14 минут и 70 минут, длительность третьего этапа выведения - 146 часов. Препарат не накапливается в организме при повторных введениях с интервалом в 28 дней. Показания общего плазменного клиренса - в районе 2,54 - 7,54 л/ч.

После первых суток концентрация препарата в моче составляет от 23% до 55%; оставшееся вещество высвобождается значительно позже, так как происходит его связывание с костной тканью. В кале выводится не более 3%.

Селективное воздействие бисфосфоната на костную ткань позволяет его использовать как вспомогательный компонент терапии различных тяжёлых патологий. Также препараты на основе золедроновой кислоты могут применяться для облегчения диагностики в некоторых случаях. Основными показаниями по применению являются:

1. Остеопороз и его разновидности, в том числе сенильный и постменопаузный остеопороз для повышения минеральной плотности костных тканей, а также его профилактика у больных остеопенией.
2. Наличие остеолитических очагов, а также множественная миелома.
3. Гиперкальциемия, возникшая на фоне роста злокачественных опухолей.
4. Остеолитические, смешанные, остеобластические костные метастазы новообразований (показана комплексная терапия).
5. Снижение риска компрессии головного мозга, переломов, а также снижение потребности хирургических вмешательств и лучевой терапии.
6. Деформирующий остеит.
7. Лечение отдельных последствий после приёма глюкокортикостероидных препаратов (в том числе и вызванный ими остеопороз).

Помимо этого, препарат может использоваться для оценки степени тяжести поражения костей больного, если патология не относится к онкологическим заболеваниям. Геронтологическая медицина также часто применяет медикаменты на основе золедроната, так как они способствуют дифференциации (делению) стволовых клеток, играющих важную роль в предотвращении дегенеративных патологий костных тканей.

Стандартным противопоказанием для приёма препарата является индивидуальная непереносимость и повышенная чувствительность к компонентам лекарства (в том числе и к бисфосфонатам). Приём также запрещён для лиц младше 18 лет, так как безопасность медикамента для этой возрастной группы клинически не установлена. К списку необходимо добавить следующие факторы:

• гипокальциемия, а также другие тяжёлые нарушения минерального обмена;
• тяжёлая почечная недостаточность (при показателях креатинового клиренса меньше 30 мл/мин);
• беременность и период грудного вскармливания.

Возможными ограничениями для приёма медикамента являются патологии печени (отсутствуют данные о фармакокинетике активного компонента), тяжёлая дегидратация, непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, одновременное течение бронхиальной астмы и полипоза носа, а также сопутствующие онкологические заболевания и перенесённая химиотерапия.

В большинстве случаев золедроновая кислота и препараты на её основе хорошо переносятся пациентами; при этом характер негативного отклика организма на введённое лекарство зависит от патологии, а также от общего состояния самочувствия больного.

В результате клинических исследований у некоторых пациентов наблюдались так называемые симптомы острой фазы, в числе которых были гриппоподобный синдром, общая вялость и слабость, мышечные боли и озноб. Подобная симптоматика отмечалась у 44% пациентов, находившихся под медицинским наблюдением; после нескольких дней симптомы прекращались сами собой. За время исследований встречались следующие побочные эффекты:

1. ЦНС. Парестезия, возникновение головных болей, синдрома вертиго и головокружения, расстройство (извращение) вкуса, повышение чувствительности зубов, сонливость, нарушения сна, тремор и судорожные реакции. В некоторых случаях - тетания и кинестезия. Редко - инсомния, депрессивный синдром, спутанность сознания, возбуждение.
2. ЖКТ. Появление тошноты, позывы к рвоте, частая диарея либо запор, абдоминальный болевой синдром, стоматит, диспепсия.
3. Мочевыделительная система. Дисфункция почек, возникновение протеинурии, гематурии.
4. Дыхательные пути. Интерстициальные болезни лёгких, кашель, одышка, диспное, а также появление бронхоспазмов.
5. Сердечно-сосудистая система. Резкие перепады давления, аритмия, брадикардия, циркуляторный коллапс, фибрилляция предсердий (при наличии в анамнезе сопутствующих патологий).

Чаще всего пациенты жаловались на лихорадочные симптомы, а также на болезненные ощущения в месте инъекции (включая зуд, последующее раздражение кожи и другие побочные эффекты). Золедроновая кислота в отдельных случаях может вызвать у больного гипомагниемию, гипофосфатемию, а также увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Возникают проблемы и в других системах и органах:

1. Кроветворение и лимфатическая система. Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, панцитопения (в редких случаях).
2. Органы зрения. Нечёткость зрения, конъюнктивит, увеит, эписклерит.
3. Иммунная система. Появление гиперчувствительности, ангионевротических отёков. В отдельных случаях зафиксировано возникновение анафилактического шока.
4. Кожные покровы. Повышенное потоотделение, сопровождаемое зудом. Редко - дерматит, дерматоз, псориаз, эриматозная и макулярная сыпь.
5. Соединительная и костно-мышечная ткань. Частые появления боли в костях и суставах, ухудшение суставной подвижности, неврологические заболевания (миалгия, артралгия), судороги. Отмечались случаи возникновения остеонекроза челюсти, также встречался остеонекроз бедренной и тазовой кости у отдельных онкологически больных пациентов, перенёсших лучевую и химиотерапию.

Беременность и период лактации

Приём средств, содержащих золедронат, может оказать негативное влияние на внутриутробное развитие плода. Изучения на лабораторных животных выявили пороки развития скелета и внутренних органов у потомства крыс (дозировка, вводимая при исследовании, превышала рекомендованную суточную дозу в 2,4 раза в соответствии с массой тела животного).

Перед назначением препарата необходимо информировать о потенциальном вреде для плода, а также в случаях, если планируется беременность в период терапии. В последнем случае рекомендуется использовать надёжные контрацептивы на время лечения.

Данных о проникновении активного вещества в грудное молоко не имеется; однако известно свойство золедроната длительное время храниться в костной ткани до её окончательного выведения из организма, поэтому пациенткам, проходящим курс лечения, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Любая комплексная терапия должна назначаться и контролироваться лечащим врачом. Одновременно с золедроновой кислотой могут быть назначены анальгетики, антибиотики, а также противоопухолевые лекарственные препараты. Изучены следующие взаимодействия при совместном приёме медикаментов:

1. Сочетание золедроната с петлевыми диуретиками (на основе фурасемида, этакиновой кислоты, буметанида) может привести к гипокальцемии.
2. Включение в терапию кальцитонина и аминогликозидов снижает уровень кальция в крови на длительный срок, поэтому во время терапии необходимо с осторожностью принимать эти препараты. Также при этом рекомендовано медицинское наблюдение за состоянием пациента.
3. Сопутствующее применение бисфосфонатов повышают вероятность возникновения остеонекроза челюсти (это же относится и к применению ингибиторов ангиогенеза).
4. Кальцийсодержащие растворы (в частности, раствор Рингера) фармацевтически несовместим с золедроновой кислотой.
5. Препараты, оказывающие нефротоксическое воздействие. Возрастает риск нарушения функций почек.

Внутривенное введение препаратов типа Талидомида повышает нагрузки на почки. Пациенты, имеющие в анамнезе нарушения почечной функции, должны находиться под мониторингом показателей креатинина в крови для снижения риска возможного ущерба здоровью.

Особые указания

Гиперкальциемия, возникшая вследствие злокачественной опухоли, требует проведения дегидратации организма перед тем, как начинать терапию. Рекомендуется регулярно наблюдать за содержанием кальция, креатинина, магния, гемоглобина, гематокрита и фосфора в крови. Так как есть вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, сонливость), пациентам на время приёма рекомендован отказ либо ограничения в следующих видах деятельности и бытовых моментах:

• вождение автотранспортных средств и управление механизмами;
• профессии, связанные с высокой психической нагрузкой, а также требующие повышенной концентрации внимания;
• посещение стоматолога при выраженной фобии, а также для инвазивных вмешательств, при этом гигиенические и диагностические процедуры полости рта не являются опасными.

Случаи передозировки препаратом очень редки; симптоматика при этом схожа с превышением дозы других лекарственных препаратов (тошнота, боль в брюшной области, головокружение). Лечение передозировки должно проходить в медучреждении с введением глюконата кальция, сульфата магния и прочих средств.

В силу строгих указаний относительно времени введения, а также специфических особенностей приготовления инфузионного раствора, процедуру должен проводить только опытный врач. В большинстве случаев за один приём вводится не более 8 мг препарата (чаще - 4 мг). Процедура длится минимум 15 минут при помощи капельницы; дозировка зависит от анамнеза больного, а также его самочувствия:

1. При гиперкальциемии - 4 мг за один приём. Повторная процедура должна проходить не меньше, чем через неделю после первой инфузии. При слабой восприимчивости организма, а также в случае обострения болезни дозировку могут повысить до 8 мг. Интервал между приёмами определяет врач.
2. При костных метастазах и миеломной болезни дозировка составляет 4 мг. Инфузию следует повторять раз в 3−4 недели, при этом общее время такой терапии может составлять около года. Помимо этого, согласно инструкции по применению, рекомендован приём кальциевых препаратов (перорально), витамин D и поливитамины.
3. При почечной недостаточности на фоне других патологий. При показателях креатинового клиренса в 60 мл/мин, дозировка за одну инфузию должна составлять 4 мг. При меньших значениях (50,40 и 30 мл/мин) назначаются 3.5, 3.3 и 3 мг соответственно.

В период лечения золедроновой кислотой крайне важно пить много жидкости (для поддержания диуреза на уровне 2 литров в сутки). Пациенту настоятельно рекомендуется сообщать врачу о дискомфорте либо болевом синдроме в области паха или бёдер в связи с возможным риском получения неполного перелома бедренной кости.

Стоимость и аналоги

Золедроновая кислота (цена за 4 мг в среднем составляет около 2800 рублей за упаковку) является относительно недорогим препаратом в своей ценовой категории. При этом на сегодняшний день не так просто найти именно этот препарат - существует множество дженериков, имеющих общее действующее вещество. Их стоимость может варьироваться от 2000 до 20000 рублей. К наиболее распространённым дженерикам лекарства - практически все показания к применению аналогичны с оригинальным средством - относятся:

• Золерикс - препарат является, возможно, самым экономичным вариантом - от 1400 рублей;
• Верокласт - от 3500 рублей;
• Резокластин - за упаковку придётся отдать 4900 рублей;
• Золедрэкс лиофилизат - 5000 рублей;
• Резорба - около 6000 рублей;
• Зомета - 11000 рублей и выше;
• Акласта - 18000 рублей.

Полноценные аналоги с другим действующим веществом должен назначать врач в зависимости от анамнеза пациента. При остеопорозе, к примеру, могут быть назначены таблетки Алендон, Осталон, Аредиа, Остемакс и Фосамакс, которые оказывают на костную ткань схожий с золедроновой кислотой эффект. Памиред, Памиредин и Помегара могут употребляться в комплексной противоопухолевой терапии, а медикаменты типа Бандрона, Бонефоса и Бондроната оказывают благотворное влияние при гиперкальциемии.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий в виде гигросокпичного порошка или пористой массы белого цвета.

Вспомогательные вещества: маннит, натрия цитрат 5,5-водный.

4 мг - флаконы (1) - пачки картонные.
4 мг - флаконы (40) - ящики картонные (для стационаров).

Описание лекарственного препарата ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА создано в 2012 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 26.06.2019 г.

Фармакологическое действие

Относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным селективным действием на костную ткань Селективное действие обусловлено высоким сродством к минерализированной костной ткани, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию Са 2+ в сыворотке крови.

Режим дозирования

В/в капельно, в течение 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендуемая доза - 4 мг. Кратность введения - каждые 3-4 недели.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью:

• при концентрации Са 2+ -1.2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрации альбумина рекомендуемая доза - 4 мг. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Повторное введение препарата показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации Са 2+ в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта. Обычно достигнутый эффект снижения Са 2+ в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг и в течение 40 дней после введения 8 мг.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. При необходимости повторного введения следует определять концентрацию креатинина сыворотки крови перед каждой инфузией.

Приготовление инъекционного раствора:

• раствор готовят в асептических условиях - 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8 мг - в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 50 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы.

Не использовать растворы, содержащие Са 2+ . Раствор лекарственного средства использовать сразу после приготовления.

Побочные действия

Со стороны водно-электролитного обмена: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия;

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: головная боль, слабость, парестезии, гипестезия, гиперестезия, тремор, тревожность, расстройства сна, спутанное сознание. Со стороны органов чувств:

• нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, "затуманивание" зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины), острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях, миалгия, артралгия, судороги мышц.

Аллергические реакции: крайне редко - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек. Местные реакции:

• боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения.

Прочие: жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах);

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. бифосфонатам);
• беременность, период лактации;
• детский и подростковый возраст.

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность(концентрация креатинина в сыворотке крови не менее 400 мкмоль/л или 4.5 мг/дл) или печеночная недостаточность, "аспириновая" бронхиальная астма.

Особые указания

Использовать только свежеприготовленные растворы.

Не использовать растворы, содержащие Са 2+ , в частности раствор Рингера.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.

Не следует смешивать раствор золедроновой кислоты в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Применять только в условиях стационара.

Перед инфузией врачом должна быть оценена степень гидратации пациента. Следует избегать гипергидратации из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы. После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией Са 2+ , Mg 2+ , фосфора и креатинина в сыворотке крови. Пациентам, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами введение препарат отменяют. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с злокачественной гиперкальцемией необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

У пациентов с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте возможны случаи бронхоспазма. Возможно развитие остеонекроза нижней челюсти при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями. Факторами риска являются злокачественные новообразования, химиотерапия, применение глюкокортикоидов, недостаточная гигиена полости рта.

Передозировка

Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии, гипофосфатемия, гипомагниемия.

Лечение: в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, магния сульфата.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено. С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию Са 2+ в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.