Carte: Note de curs Farmacologie

10.4. Preparate de hormoni pancreatici, preparate de insulină.

Hormonii pancreatici sunt de mare importanță în reglarea proceselor metabolice din organism. Celulele B ale insulelor pancreatice sintetizează insulina, care are efect hipoglicemiant, iar celulele a produc hormonul contrainsular glucagon, care are un efect hiperglicemiant. În plus, celulele L ale pancreasului produc somatostatina.

Principiile producției de insulină au fost dezvoltate de L.V Sobolev (1901), care într-un experiment pe glandele vițeilor nou-născuți (nu au încă tripsină, care descompune insulina) a arătat că substratul secreției interne a pancreasului este insulițe pancreatice (Langer-Hans). În 1921, oamenii de știință canadieni F. G. Banting și C. H. Best au izolat insulina pură și au dezvoltat o metodă pentru producția industrială a acesteia. După 33 de ani, Sanger și colegii săi au descifrat structura primara insulina mare bovine, pentru care a primit Premiul Nobel.

Cum medicament Insulina este utilizată din pancreasul vitelor de sacrificare. Apropiat ca structură chimică de insulina umană este un preparat din pancreasul porcilor (diferă doar printr-un aminoacid). Recent, au fost create preparate de insulină umană și s-au făcut progrese semnificative în domeniul sintezei biotehnologice a insulinei umane folosind inginerie genetică. Aceasta este mare realizare biologie moleculară, genetică moleculară și endocrinologie, deoarece insulina umană omoloagă, spre deosebire de un animal heterolog, nu provoacă o reacție imunologică negativă.

Conform structurii sale chimice, insulina este o proteină, a cărei moleculă este formată din 51 de aminoacizi, formând două lanțuri polipeptidice legate prin două punți disulfurice. În reglarea fiziologică a sintezei insulinei, concentrația de glucoză din sânge joacă un rol dominant. Pătrunzând în celulele β, glucoza este metabolizată și contribuie la creșterea conținutului intracelular de ATP. Acesta din urmă, prin blocarea canalelor de potasiu dependente de ATP, determină depolarizarea membranei celulare. Aceasta promovează pătrunderea ionilor de calciu în celulele β (prin canalele de calciu dependente de tensiune care s-au deschis) și eliberarea de insulină prin exocitoză. În plus, secreția de insulină este influențată de aminoacizi, acizi grași liberi, glicogen și secretină, electroliți (în special C2+), autonomi. sistemul nervos(sistemul nervos simpatic are efect inhibitor, iar sistemul parasimpatic are efect stimulator).

Farmacodinamica. Acțiunea insulinei vizează metabolismul carbohidraților, proteinelor, grăsimilor și mineralelor. Principalul lucru în acțiunea insulinei este efectul său de reglare asupra metabolismului carbohidraților, reducerea nivelului de glucoză din sânge, iar acest lucru se realizează prin faptul că insulina promovează transportul activ al glucozei și altor hexoze, precum și pentozele prin membranele celulare și utilizarea lor. de ficat, mușchi și țesuturi adipoase. Insulina stimulează glicoliza, induce sinteza enzimelor I glucokinaza, fosfofructokinaza și piruvat kinaza, stimulează ciclul pentozei fosfat I, activând glucoza fosfat dehidrogenaza, crește sinteza glicogenului, activând glicogen sintetaza, a cărei activitate este redusă la pacienți. diabet zaharat. Pe de altă parte, hormonul suprimă glicogenoliza (descompunerea glicogenului) și gliconogeneza.

Insulina joacă un rol important în stimularea biosintezei nucleotidelor, crescând conținutul de 3,5-nucleotaze, nucleozid trifosfatază, inclusiv în învelișul nuclear, și unde reglează transportul m-ARN din nucleu și citoplasmă. Insulina stimulează biozina - și sinteza acizilor nucleici și proteinelor. În paralel cu activarea proceselor anabolice, insulina inhibă reacțiile catabolice de descompunere a moleculelor de proteine. De asemenea, stimulează procesele de lipogeneză, formarea glicerolului și introducerea acestuia în lipide. Odată cu sinteza trigliceridelor, insulina activează sinteza fosfolipidelor (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamină, fosfatidilinozitol și cardiolipină) în celulele adipoase și, de asemenea, stimulează biosinteza colesterolului, care, la fel ca fosfolipidele și unele glicoproteine, este necesar pentru construcție. membranele celulare.

Insulina insuficientă suprimă lipogeneza, crește lipoliza, peroxidarea lipidelor și crește nivelul corpilor cetonici din sânge și urină. Datorită activității reduse a lipoprotein lipazei în sânge, crește concentrația de lipoproteine ​​P, care sunt esențiale în dezvoltarea aterosclerozei. Insulina împiedică organismul să piardă lichid și K+ în urină.

Esența mecanismului molecular al acțiunii insulinei asupra proceselor intracelulare nu este dezvăluită pe deplin. Primul pas în acțiunea insulinei este legarea de receptori specifici de pe membrana plasmatică a celulelor țintă, în primul rând din ficat, țesut adipos și mușchi.

Insulina se leagă de subunitatea os a receptorului (conține domeniul principal de insulină). Aceasta stimulează activitatea kinazei subunității P a receptorului (tirozin kinaza), este creat un complex „insulină + receptor”. care pătrunde în celulă prin endocitoză, unde se eliberează insulină și se lansează mecanismele celulare de acțiune hormonală.

Mecanismele celulare de acțiune a insulinei implică nu numai mesageri secundari: cAMP, Ca2+, complex calciu-calmodulină, inozitol trifosfat, diacilglicerol, dar și fructoză-2,6-difosfat, care este numit al treilea mesager al insulinei în efectul său asupra biochimiei intracelulare. proceselor. Creșterea nivelului de fructoză-2,6-bifosfat sub influența insulinei este cea care promovează utilizarea glucozei din sânge și formarea grăsimilor din acesta.

Numărul de receptori și capacitatea lor de a se lega este influențată de o serie de factori, în special numărul de receptori este redus în cazurile de obezitate, diabet zaharat nedependent de insulină și hiperinsulinism periferic.

Receptorii de insulină există nu numai pe membrana plasmatică, ci și în componentele membranare ale unor organele interne precum nucleul, reticulul endoplasmatic, complexul Golgi.

Administrarea de insulină la pacienții cu diabet zaharat ajută la reducerea nivelului de glucoză din sânge și acumularea de glicogen în țesuturi, reducând glicozuria și poliuria și polidipsia asociate.

Datorită normalizării metabolismului proteinelor, concentrația compușilor de azot în urină scade, iar datorită normalizării metabolismului grăsimilor în sânge și urină, corpurile cetonice - acetona, acizii acetooctic și hidroxibutiric - dispar. Pierderea în greutate se oprește și foamea excesivă (bulimia) dispare. Funcția de detoxifiere a ficatului crește, rezistența organismului la infecții crește.

Clasificare. Preparatele moderne de insulină diferă în ceea ce privește viteza și durata de acțiune. ele pot fi împărțite în următoarele grupe:

1. Preparate de insulină cu acțiune scurtă, sau insuline simple (monoinsulină MK ac-trapid, humulină, homorap etc.) Scăderea glicemiei după administrarea lor începe în 15-30 minute, efectul maxim se observă după 1,5-2 ore, acțiunea durează până la 6-8 ore.

2. Preparate de insulină cu acțiune prelungită:

a) durată medie (debut după 1,5-2 ore, durata 8-12 ore) - suspensie-insulină-semilente, B-insulină;

b) cu acțiune prelungită (debut după 6-8 ore, durata 20-30 ore) - suspensie de insulină-ultralente. Medicamentele cu eliberare prelungită se administrează subcutanat sau intramuscular.

3. Preparate combinate care conțin insulină din grupele 1-2, de exemplu

o comoară de 25% insulină simplă și 75% insulină ultralentă.

Unele medicamente sunt produse în tuburi de seringă.

Medicamentele de insulină sunt dozate în unități de acțiune (AU). Doza de insulină pentru fiecare pacient este selectată individual într-un cadru spitalicesc, sub monitorizarea constantă a nivelului de glucoză din sânge și urină, după prescrierea medicamentului (1 unitate de hormon la 4-5 g de glucoză excretată în urină; o unitate mai precisă). metoda de calcul este luarea în considerare a nivelului glicemiei). Pacientul este pus la o dietă cu o cantitate limitată de carbohidrați ușor digerabili.

În funcție de sursa de producție, există insulină izolată din pancreasul de porc (C), bovine (G), umană (H - hominis) și, de asemenea, sintetizată prin metode de inginerie genetică.

În funcție de gradul de purificare, insulinele de origine animală sunt împărțite în monopol (MP, străin - MP) și monocomponent (MK, străin - MS).

Indicatii. Terapia cu insulină este absolut indicată pacienților cu diabet zaharat insulino-dependent. ar trebui să înceapă atunci când dieta, normalizarea greutății corporale, activitate fizică iar medicamentele antidiabetice orale nu oferă efectul dorit. Insulina este utilizată pentru coma diabetică, precum și pentru pacienții cu diabet de orice tip, dacă boala este însoțită de complicații (cetoacidoză, infecție, gangrenă etc.); pentru o mai bună absorbție a glucozei în boli ale inimii, ficatului, operatii chirurgicale, V perioada postoperatorie(5 unități fiecare); pentru a îmbunătăți alimentația pacienților epuizați de o boală de lungă durată; rar pentru terapia cu șoc - în practica psihiatrică pentru unele forme de schizofrenie; ca parte a unui amestec polarizant pentru boli de inima.

Contraindicații: boli cu hipoglicemie, hepatită, ciroză hepatică, pancreatită, glomerulonefrită, litiază la rinichi, ulcer peptic stomacul şi duoden, defecte cardiace decompensate; pentru medicamentele cu eliberare prelungită - stări comatoase, boli infectioase, în timpul tratament chirurgical pacienţii cu diabet zaharat.

Efect secundar: injecții dureroase, reacții inflamatorii locale (infiltrat), reacții alergice.

O supradoză de insulină poate provoca hipoglicemie. Simptome de hipoglicemie: anxietate, slăbiciune generală, transpirație rece, membre tremurând. O scădere semnificativă a glicemiei duce la afectarea funcției creierului, comă, convulsii și chiar deces. Pentru a preveni hipoglicemia, pacienții cu diabet ar trebui să poarte cu ei câteva bucăți de zahăr. Dacă, după administrarea zahărului, simptomele hipoglicemiei nu dispar, trebuie să administrați de urgență 20-40 ml de soluție de glucoză 40% intravenos și 0,5 ml de soluție de adrenalină 0,1% subcutanat. În cazurile de hipoglicemie semnificativă datorită acțiunii preparatelor de insulină cu acțiune prelungită, este mai dificil să se recupereze din această afecțiune decât din hipoglicemia cauzată de preparatele de insulină cu acțiune scurtă. Prezența proteinei protamine în unele preparate cu eliberare prelungită explică cazuri destul de frecvente reacții alergice. Cu toate acestea, injecțiile cu preparate de insulină cu acțiune prelungită sunt mai puțin dureroase, ceea ce este asociat cu pH-ul mai ridicat al acestor preparate.

Preparate cu hormoni pancreatici

Pancreasul uman, în principal în partea sa caudală, conține aproximativ 2 milioane de insulițe de Langerhans, constituind 1% din masa sa. Insulele constau din celule a-, b- și l-celule care produc glucagon, insulină și, respectiv, somatostatina (inhibând secreția de hormon de creștere).

În această prelegere, ne interesează secretul celulelor b ale insulelor Langerhans - INSULINA, deoarece preparatele de insulină sunt în prezent agenții antidiabetici de top.

Insulina a fost izolată pentru prima dată în 1921 de către Banting, Best - pentru care au primit Premiul Nobel în 1923. Insulina a fost izolată sub formă cristalină în 1930 (Abel).

În mod normal, insulina este principalul regulator al nivelului de glucoză din sânge. Chiar și o ușoară creștere a glucozei din sânge determină secreția de insulină și stimulează sinteza acesteia în continuare de către celulele b.

Mecanismul de acțiune al insulinei se datorează faptului că agitația sporește absorbția glucozei de către țesuturi și promovează conversia acesteia în glicogen. Insulina, prin creșterea permeabilității membranelor celulare la glucoză și prin reducerea pragului tisular la aceasta, facilitează pătrunderea glucozei în celule. Pe lângă stimularea transportului de glucoză în celulă, insulina stimulează transportul de aminoacizi și potasiu în celulă.

Celulele sunt foarte permeabile la glucoză; În ele, insulina crește concentrația de glucokinază și glicogen sintetaza, ceea ce duce la acumularea și depunerea de glucoză în ficat sub formă de glicogen. Pe lângă hepatocite, celulele musculare striate sunt și depozite de glicogen.

Cu o lipsă de insulină, glucoza nu va fi absorbită corespunzător de țesuturi, ceea ce va duce la hiperglicemie, și cu niveluri foarte mari de glucoză în sânge (mai mult de 180 mg/l) și glicozurie (zahăr în urină). Prin urmare nume latin diabet zaharat: „Diabet zaharat” (diabet zaharat).

Necesarul de țesut pentru glucoză variază. Într-o serie de țesături

Creierul, celulele epiteliale vizuale, epiteliul producator de spermatozoizi - producerea de energie are loc numai din cauza glucozei. Alte țesuturi pot folosi acizi grași în plus față de glucoză pentru a produce energie.

În diabetul zaharat (DZ), apare o situație în care, pe fondul „abundenței” (hiperglicemie), celulele experimentează „foame”.

În corpul pacientului, pe lângă metabolismul carbohidraților, alte tipuri de metabolism sunt, de asemenea, distorsionate. Deficitul de insulină are ca rezultat un bilanț negativ de azot, unde aminoacizii sunt utilizați în principal în gluconeogeneză, conversia risipitoare a aminoacizilor în glucoză, care produce 56 g de glucoză din 100 g de proteine.

De asemenea, metabolismul grăsimilor este afectat, iar acest lucru se datorează în primul rând creșterii nivelului sanguin al acizilor grași liberi (FFA), din care se formează corpi cetonici (acid acetoacetic). Acumularea acestora din urmă duce la cetoacidoză până la comă (coma este un grad extrem de tulburare metabolică în diabet). În plus, în aceste condiții, se dezvoltă rezistența celulară la insulină.

Potrivit OMS, în prezent numărul persoanelor cu diabet de pe planetă a ajuns la 1 miliard de oameni. În ceea ce privește mortalitatea, diabetul ocupă locul trei după patologia cardiovasculară și neoplasme maligne Prin urmare, diabetul este o problemă medicală și socială acută care necesită măsuri de urgență pentru rezolvare.

Conform clasificării actuale a OMS, populația de pacienți cu diabet este împărțită în două tipuri principale

1. Diabet zaharat insulino-dependent (denumit anterior diabet zaharat juvenil) - IDDM (DM-I) se dezvoltă ca urmare a morții progresive a celulelor b și, prin urmare, este asociat cu secreția insuficientă de insulină. Acest tip debutează înainte de vârsta de 30 de ani și este asociat cu un mod multifactorial de moștenire, deoarece este asociat cu prezența unui număr de gene de histocompatibilitate din prima și a doua clasă, de exemplu, HLA-DR4 și HLA-DR3. Persoanele cu antigene -DR4 și -DR3 prezintă cel mai mare risc de a dezvolta IDDM. Proporția pacienților cu IDDM este de 15-20% din numărul total.

2. Diabet zaharat non-insulino-dependent - NIDDM (DM-II). Această formă de diabet se numește diabet la adulți, deoarece apare de obicei după vârsta de 40 de ani.

Dezvoltarea acestui tip de diabet nu este asociată cu sistemul major de histocompatibilitate uman. La pacienții cu acest tip de diabet, un număr normal sau moderat redus de celule producătoare de insulină se găsește în pancreas și în prezent se crede că NIDDM se dezvoltă ca urmare a unei combinații de rezistență la insulină și o afectare funcțională a pacientului b. -capacitatea celulelor de a secreta cantitati compensatorii de insulina. Proporția pacienților cu această formă de diabet este de 80-85%.

Pe lângă două tipuri principale, există:

3. Diabet asociat cu malnutriție.

4. Diabet zaharat secundar, simptomatic (origine endocrina: gusa, acromegalie, afectiuni pancreatice).

5. Diabetul la gravide.

În prezent, a apărut o anumită metodologie, adică un sistem de principii și opinii privind tratamentul pacienților cu diabet zaharat, a căror cheie este:

1) compensarea deficitului de insulină;

2) corectarea tulburărilor hormonale și metabolice;

3) corectarea și prevenirea complicațiilor precoce și tardive.

Conform celor mai recente principii de tratament, următoarele trei componente tradiționale rămân principalele metode de tratament pentru pacienții cu diabet:

2) preparate cu insulină pentru pacienţii cu IDDM;

3) agenți hipoglicemici orali pentru pacienții cu NIDDM.

În plus, este important să se respecte regimul și gradul activitate fizică. Printre agenții farmacologici utilizați pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat, există două grupe principale de medicamente:

I. Preparate cu insulină.

II. Agenți antidiabetici orali sintetici (tablete).

Pancreasul produce doi hormoni: glucagon(celule α) și insulină(celule β). Rolul principal al glucagonului este de a crește concentrația de glucoză din sânge. Una dintre funcțiile principale ale insulinei, dimpotrivă, este reducerea concentrației de glucoză din sânge.

Preparatele de hormoni pancreatici sunt considerate în mod tradițional în contextul tratamentului unei boli foarte severe și frecvente - diabetul zaharat. Problema etiologiei și patogenezei diabetului zaharat este foarte complexă și cu mai multe fațete, așa că aici vom acorda atenție doar uneia dintre verigile cheie în patogeneza acestei patologii: o încălcare a capacității glucozei de a pătrunde în celule. Ca urmare, în sânge apare un exces de glucoză, iar celulele suferă de deficiențe severe. Aprovizionarea cu energie a celulelor are de suferit, iar metabolismul carbohidraților este perturbat. Tratamentul medicamentos diabetul zaharat vizează tocmai eliminarea acestei situații.

Rolul fiziologic al insulinei

Declanșatorul secreției de insulină este creșterea concentrației de glucoză din sânge. În acest caz, glucoza pătrunde în celulele β ale pancreasului, unde se descompune pentru a forma molecule de acid adenozin trifosforic (ATP). Acest lucru duce la inhibarea canalelor de potasiu dependente de ATP, cu perturbarea ulterioară a eliberării ionilor de potasiu din celulă. Are loc depolarizarea membranei celulare, timp în care se deschid canalele de calciu dependente de tensiune. Ionii de calciu intră în celulă și, fiind un stimulator fiziologic al exocitozei, activează secreția de insulină în sânge.

Odată ajunsă în sânge, insulina se leagă de receptori membranari specifici, formând un complex de transport, în forma căruia pătrunde în celulă. Acolo, printr-o cascadă de reacții biochimice, activează transportoarele membranare GLUT-4, menite să transfere moleculele de glucoză din sânge în celulă. Glucoza care intră în celulă este reciclată. În plus, în hepatocite, insulina activează enzima glicogen sintetaza și inhibă fosforilaza.

Ca urmare, glucoza este consumată pentru sinteza glicogenului, iar concentrația acesteia în sânge scade. În paralel, este activată hexakinaza, care activează formarea de glucoză-6-fosfat din glucoză. Acesta din urmă este metabolizat în reacțiile ciclului Krebs. Consecința proceselor descrise este o scădere a concentrației de glucoză din sânge. În plus, insulina blochează enzimele gluconeogenezei (procesul de formare a glucozei din produse non-carbohidrate), ceea ce ajută și la reducerea nivelului de glucoză din plasmă.

Clasificarea medicamentelor antidiabetice

Surse:
1. Prelegeri de farmacologie pentru învățământul superior medical și farmaceutic / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Editura Spektr, 2014.
2. Farmacologie cu formulare / Gaevy M.D., Petrov V.I., Gaevaya L.M., Davydov V.S., - M.: ICC martie, 2007.

Pancreasul produce mai multi hormoni:

glucagon, insulina, somatostatina, gastrina.

Dintre acestea insulină are cea mai mare semnificație practică.

Se produce insulina V- celulele insulelor Langerhans.

Celulele pancreatice eliberează continuu mici cantități bazale de insulină.

Ca răspuns la diverși stimuli (în special glucoză), producția de insulină crește semnificativ.

Lipsa de insulină sau excesul de factori care îi contracarează activitatea,

duce la dezvoltare diabet zaharat - boala grava,

care se caracterizează prin:

nivel înalt glicemie (hiperglicemie)

excretandu-l in urina (concentratiile in urina primara depasesc posibilitatile

reabsorbție ulterioară - glucozurie)

acumularea de produse ale metabolismului afectat al grăsimilor - acetonă, acid hidroxibutiric -

în sânge cu intoxicație și dezvoltarea acidozei (cetoacidoză)

excretarea lor prin urină (cetonurie)

afectarea progresivă a capilarelor renale

și retina (retinopatie)

țesut nervos

ateroscleroza generalizata

Mecanismul de acțiune al insulinei:

1, Legarea receptorilor

Există receptori speciali în membranele celulare pentru insulină,

interacționând cu care hormonul le crește de mai multe ori absorbția de glucoză.

Important pentru țesuturile care primesc foarte puțină glucoză fără insulină (mușchi, grăsimi).

Aportul de glucoză crește, de asemenea, către organele care sunt suficient aprovizionate cu aceasta fără insulină (ficat, creier, rinichi).

2. Intrarea proteinei de transport a glucozei în membrană

Ca urmare a legării hormonului de receptor, partea enzimatică a receptorului (tirozin kinaza) este activată.

Tirozin kinaza implică activitatea altor enzime metabolice din celulă și eliberarea proteinei de transport a glucozei din depozit în membrană.

3. Complexul receptor de insulină intră în celulă și activează activitatea ribozomilor

(sinteza proteinelor) și aparatul genetic.

4. Ca rezultat, procesele anabolice din celulă sunt îmbunătățite și procesele catabolice sunt inhibate.

Efectele insulinei

În general are efecte anabolice și anticatabolice

Metabolismul carbohidraților

Accelerează transportul glucozei prin citolemă în celule

Inhiba gluconeogeneza

(conversia aminoacizilor în glucoză)

Accelerează formarea glicogenului

(activează glucokinaza și glicogen sintetaza) și

inhiba glicogenoliza (inhiba fosforilaza)

Metabolismul grăsimilor

Inhiba lipoliza (inhiba activitatea lipazei)

Crește sinteza acizilor grași,

accelerează esterificarea acestora

Inhibă conversia acizilor grași și aminoacizilor

în acizi ceto

Metabolismul proteinelor

Accelerează transportul aminoacizilor în celulă, crește sinteza proteinelor și creșterea celulelor

Acțiunea insulinei:

La ficat

- depunerea crescută de glucoză sub forma de glicogen datorita

inhibarea glicogenolizei,

cetogeneza,

gluconeogeneza

(acest lucru este parțial asigurat de transportul crescut al glucozei în celule și de fosforilarea acesteia)

Pe muschii scheletici

- activarea sintezei proteinelor din cauza

îmbunătățirea transportului de aminoacizi și creșterea activității ribozomale,

- activarea sintezei glicogenului,

petrecut în timpul lucrului muscular

(datorită transportului crescut de glucoză).

Spre țesutul adipos

Creșterea depunerilor de trigliceride

(cea mai eficientă formă de conservare a energiei în organism)

prin reducerea lipolizei şi stimularea esterificării acizilor graşi.

Simptome: sete (polidipsie)

creșterea diurezei (poliurie)

apetit crescut (polifagie)

slăbiciune

pierdere în greutate

angiopatie

deficiențe de vedere etc.

Clasificarea etiologică a tulburărilor glicemice (OMS, 1999)

Rezultatul utilizării insulinei - schimbări pozitive multilaterale în schimb:

Activarea metabolismului carbohidraților.

Transport sporit de glucoză în celule

Utilizarea crescută a glucozei în ciclul acidului tricarboxilic și aportul de glicerofosfat. Conversia crescută a glucozei în glicogen

Inhibarea gluconeogenezei

Reducerea nivelului de zahăr din sânge - oprirea glucozuriei.

Transformarea metabolismului grăsimilor către lipogeneză.

Activarea formării trigliceridelor din acizii grași liberi

ca urmare a pătrunderii glucozei în ţesutul adipos şi a formării glicerofosfatului

Scăderea nivelului de acizi grași liberi din sânge și

reducerea conversiei lor în ficat în corpi cetonici - eliminarea cetoacidozei.

Reducerea formării de colesterol în ficat.

responsabil pentru dezvoltarea aterosclerozei diabetogene

Datorită creșterii lipogenezei, greutatea corporală crește.

Modificări ale metabolismului proteinelor.

Salvarea rezervelor de aminoacizi prin inhibarea gluconeogenezei

Activarea sintezei ARN

Stimularea sintezei și inhibarea descompunerii proteinelor.

Tratament pentru diabet:

Per moleculă de insulină Premiul Nobel acordat de două ori:

În 1923 - pentru descoperirea sa (Frederick Banting și John McLeod)

În 1958 - pentru înfiinţare compozitia chimica(Frederick Sanger)

Viteza incredibilă de introducere a descoperirii în practică:

De la o perspectivă genială până la testarea efectului medicamentului asupra câinilor cu pancreasul îndepărtat, au trecut doar 3 luni.

După 8 luni, primul pacient a fost tratat cu insulină,

După 2 ani, companiile farmaceutice le-ar putea oferi tuturor.

Foame dieta .

Banting și Best.

CuvântCură de slăbireV engleză a devenit cunoscut în general cu 60 de ani înainte de descoperirea insulinei - datorită lui William Banting, un antreprenor de pompe funebre și un om gras enorm.

Casa, semnul și scara lui rămân încă pe St James's Street din Londra.

Într-o zi, Bunting nu a putut să coboare aceste scări pentru că devenise atât de gras.

Apoi a urmat o dietă de foame.

Banting și-a subliniat experiența de a pierde în greutate în broșura „O scrisoare către public despre obezitate”. Cartea a fost publicată în 1863 și a devenit instantaneu un bestseller.

Sistemul său a devenit atât de popular încât cuvântul „banting” în engleză a căpătat sensul de „dietă de foame”.

Pentru publicul vorbitor de limba engleză, mesajul despre descoperirea insulinei de către oamenii de știință numiti Banting și Best a sunat ca un joc de cuvinte: Banting and Best - Hunger diet and Best.

Până la începutul secolului al XX-lea slăbiciune indusă de diabet, oboseală, sete constantă, diabet (până la 20 de litri de urină pe zi), ulcere care nu se vindecă la locul celei mai mici răni etc. ar putea fi prelungite în singurul mod găsit empiric - prin înfometare.

Pentru diabetul de tip 2, acest lucru a ajutat destul de mult timp, pentru tipul 1 – de câțiva ani.

Cauza diabetului a devenit parțial clar în 1674,

când medicul londonez Thomas Willis a gustat din urina unui pacient.

S-a dovedit a fi dulce datorită faptului că organismul a scăpat de zahăr prin orice mijloace.

Asocierea diabetului zaharat cu disfuncția pancreatică descoperit la mijlocul secolului al XIX-lea.

Leonid Vasilievici Sobolev

În 1900-1901 a formulat principiile producerii insulinei.

Nivelurile de zahăr din sânge sunt reglate de hormonul insulelor Langerhans din pancreas. –

sugerat în 1916 de fiziologul englez Charpy-Schaefer.

Principalul lucru a rămas - izolați insulina din pancreasul animalelor și utilizați-o pentru a trata oamenii.

Prima persoană care a reușit a fost un medic canadian. Fred Bunting .

Banting a abordat problema diabetului fără experiență de muncă sau pregătire științifică serioasă.

Direct de la ferma părinților săi, a intrat la Universitatea din Toronto.

Apoi a servit în armată, a lucrat ca chirurg într-un spital de campanie și a fost grav rănit.

După demobilizare, Banting a ocupat un post de lector junior în anatomie și fiziologie la Universitatea din Toronto.

I-a sugerat imediat șefului catedrei, profesor John McLeod eliberează hormoni pancreatici.

McLeod, un expert de top în domeniul diabetului, știa foarte bine câți oameni de știință celebri se luptaseră cu această problemă de zeci de ani fără succes, așa că a refuzat oferta.

Dar câteva luni mai târziu, Banting a venit cu o idee care l-a lovit la 2 a.m. în aprilie 1921:

ligați canalele pancreatice astfel încât să nu mai producă tripsină.

Ideea s-a dovedit a fi corectă, pentru că... tripsina a încetat să descompună moleculele de proteine ​​de insulină, iar insulina a devenit posibilă de izolat.

McLeod a mers în Scoția și i-a permis lui Banting să-și folosească laboratorul timp de 2 luni și să efectueze experimente pe cheltuiala lui. A desemnat chiar un student ca asistent Charles Best.

Cel mai bun a fost capabil să determine cu măiestrie concentrația de zahăr din sânge și urină.

Pentru a strânge fonduri, Banting și-a vândut toate proprietățile, dar încasările nu au fost suficiente pentru a obține primele rezultate.

După 2 luni, profesorul s-a întors și aproape i-a dat afară din laborator pe Banting și pe Best.

Dar, după ce și-a dat seama ce au reușit să obțină cercetătorii, a implicat imediat întregul departament, condus de el însuși, în lucrare.

Banting nu a solicitat un brevet.

Dezvoltatorii au încercat mai întâi medicamentul pe ei înșiși - conform obiceiului medicilor din acea vreme.

Regulile erau simple atunci, iar diabeticii mureau, așa că îmbunătățirile metodelor de izolare și purificare au fost efectuate în paralel cu aplicațiile clinice.

Ei și-au asumat riscul să injecteze un băiat care avea să moară în câteva zile.

Încercarea a eșuat - extractul brut de pancreas nu a avut efect

Dar dupa 3 saptamani 23 ianuarie 1922 După ce s-a injectat insulină prost purificată, nivelul zahărului din sânge al tânărului de 14 ani Leonard Thompson a scăzut.

Printre primii pacienți ai lui Banting s-a numărat și prietenul său, de asemenea medic.

O altă pacientă, o adolescentă, a fost adusă din SUA în Canada de mama ei, medic.

Fetei i s-a făcut o injecție chiar în secție, era deja în comă.

După ce și-a revenit în fire, fata, care a primit insulină, a mai trăit încă 60 de ani.

Producția industrială de insulină a fost începută de un medic a cărui soție, medic endocrinolog, suferea de diabet, danezul Augus Krogh ( Novo Nordisk- o companie daneză care este încă unul dintre cei mai mari producători de insulină).

Banting și-a împărțit premiile în mod egal cu Best, iar McLeod cu Collip (biochimist).

În Canada, Banting a devenit un erou național.

În 1923 Universitatea din Toronto(la 7 ani de la absolvirea lui Banting) i-a acordat titlul de doctor în științe, l-a ales profesor și a deschis o nouă secție - special pentru a-și continua activitatea.

Parlamentul canadian i-a dat o pensie anuală.

În 1930, Banting a devenit director de cercetare Banting și Best Institute, a fost ales membru Societatea Regală din Londra, primit Cavalerul britanic.

Odată cu izbucnirea celui de-al Doilea Război Mondial, a mers pe front ca voluntar, organizator îngrijire medicală.

Pe 22 februarie 1941, Bunting a murit când avionul în care zbura s-a prăbușit deasupra deșertului înzăpezit din Newfoundland.

Monumentele Banting stau în Canada în patria sa și la locul morții sale.

14 noiembrie - Ziua lui Banting - sărbătorită ca ziua diabetului .

Preparate cu insulină

U cu acțiune ultrascurtă

Lizpro (Humalog)

Debutul acțiunii în 15 minute, durata 4 ore, luat înainte de masă.

Insulină cristalină obișnuită (învechit)

actrapid MK, MP (carne de porc), actrapid H , ilitin R (regulat), humulină R

Debutul acțiunii în 30 de minute, durata 6 ore, luat cu 30 de minute înainte de masă.

Acțiune intermediară

Semilente MK

Debutul acțiunii după 1 oră, durata 10 ore, luat cu o oră înainte de masă.

Lente, Lente MK

Debutul acțiunii după 2 ore, durata 24 ore, luat cu 2 ore înainte de masă.

Homofan, protofan H , monotard H , MK

Debutul acțiunii în 45 de minute, durata 20 de ore, luat cu 45 de minute înainte de masă.

Acțiune lungă

Ultralente MK

Debutul acțiunii după 2 ore, durata 30 ore, luat cu 1,5 ore înainte de masă.

Ultralente iletin

Debutul acțiunii după 8 ore, durata 25 ore, luat cu 2 ore înainte de masă.

Ultratard H

Humulin U

Debutul acțiunii după 3 ore, durata 25 ore, luat cu 3 ore înainte de masă.

Medicamente cu acțiune scurtă:

Se administrează prin injecție - subcutanat sau (pentru comă hiperglicemică) intravenos

Dezavantaje - activitate ridicată la vârf de acțiune (care creează riscul de comă hipoglicemică), durată scurtă de acțiune.

Medicamente de durata medie:

Utilizat în tratamentul diabetului zaharat compensat, după tratamentul cu medicamente cu acțiune scurtă cu determinarea sensibilității la insulină.

Medicamente cu acțiune prelungită:

Se administrează numai subcutanat.

Este recomandabil să combinați medicamente cu durată scurtă și medie de acțiune.

MP - monopic: purificat prin filtrare pe gel.

MK - monocomponent: purificat prin sită moleculară și cromatografie cu schimb ionic (cel mai bun grad de purificare).

Insulină bovină diferă de om prin 3 aminoacizi, activitate antigenică mai mare.

Insulina de porc diferă de om doar printr-un aminoacid.

Insulină umană obtinut folosind tehnologia ADN-ului recombinant (prin plasarea ADN-ului intr-o celula de drojdie si hidrolizarea proinsulinei produsa intr-o molecula de insulina).

Sisteme de administrare a insulinei :

Sisteme de perfuzie.

Pompe portabile.

Auto-injector implantabil

Se implantează un rezervor de titan cu o sursă de insulină pentru 21 de zile.

Este înconjurat de un rezervor umplut cu gaz fotorucarbon.

Cateter rezervor din titan conectat la vas de sânge.

Când este expus la căldură, gazul se dilată și asigură un aport continuu de insulină în sânge.

Spray nazal

În toamna anului 2005, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat primul medicament cu insulină sub formă de spray nazal.

Injecții regulate de insulină

Dozarea insulinei : strict individual.

Doza optimă ar trebui să reducă nivelul de glucoză din sânge la normal, să elimine glucozuria și alte simptome ale diabetului zaharat.

Zone de injectare subcutanată (diferite rate de absorbție): suprafața anterioară a peretelui abdominal, suprafața exterioară a umerilor, suprafața exterioară anterioară a coapselor, fesele.

Medicamente cu acțiune scurtă– în zona abdominală (absorbție mai rapidă),

Medicamente cu eliberare prelungită– în coapse sau fese.

Umerii sunt incomozi pentru auto-injecții.

Eficacitatea terapiei este monitorizată de

Determinarea sistematică a nivelului de zahăr din sânge „foame” și

Excreția sa în urină pe zi

Cea mai rațională opțiune de tratament pentru diabetul de tip 1 este

Un regim de injecții multiple de insulină care simulează secreția fiziologică de insulină.

În condiții fiziologice

secreția bazală (de fond) de insulină are loc continuu și se ridică la 1 unitate de insulină pe oră.

În timpul activității fiziceÎn mod normal, secreția de insulină scade.

În timp ce mănâncă

Este necesară o secreție suplimentară (stimulată) de insulină (1-2 unități la 10 g de carbohidrați).

Această secreție complexă de insulină poate fi imitată după cum urmează:

Medicamentele cu acțiune scurtă se administrează înainte de fiecare masă.

Secreția bazală este susținută de medicamente cu acțiune prelungită.

Complicațiile terapiei cu insulină:

Hipoglicemie

Ca urmare

Mâncarea prematură,

Activitate fizică neobișnuită

Injectarea unei doze nerezonabil de mare de insulină.

Manifeste

ameţit

Tremuraturi,

Slăbiciune

Comă hipoglicemică

Posibilă dezvoltare a șocului cu insulină, pierderea conștienței și moartea.

Andocat luând glucoză.

Complicațiile diabetului

Comă diabetică

Datorită

Utilizarea unor doze insuficiente de insulină

Tulburări de dietă

Situații stresante.

Fără imediată terapie intensivă comă diabetică (însoțită de edem cerebral)

duce întotdeauna la rezultat fatal.

Ca urmare

Creșterea intoxicației sistemului nervos central cu corpi cetonici,

Amoniac,

Schimbare acidotică

Terapie de urgență efectuate intravenos administrarea de insulină.

Sub influența unei doze mari de insulină în celule împreună cu glucoza include potasiu

(ficat, mușchi scheletici),

Concentrația de potasiu în sânge cade brusc. Rezultatul este o disfuncție cardiacă.

Tulburări ale sistemului imunitar.

Alergie la insulină, rezistență imună la insulină.

Lipodistrofie la locul injectării.

PREPARATE DE HORMONI SI ANALOGI LOR. Partea 1

Hormonii sunt substanțe chimice care sunt biologice substanțe active, produs de glandele endocrine, care intră în sânge și acționează asupra organelor sau țesuturilor țintă.

Termenul „hormon” provine din cuvântul grecesc „hormao” – a excita, forța, încuraja activitatea. În prezent, a fost posibilă descifrarea structurii majorității hormonilor și sintetizarea acestora.

După structura chimică medicamente hormonale, precum hormonii sunt clasificați:

a) hormoni de structură proteică și peptidică (preparate de hormoni ai hipotalamusului, glandei pituitare, paratiroidei și pancreasului, calcitoninei);

b) derivaţi de aminoacizi (derivaţi de tironină care conţin iod - preparate hormonale glanda tiroida, medula suprarenală);

c) compuși steroizi (preparate de hormoni ai cortexului suprarenal și gonadelor).

În general, endocrinologia astăzi este studiată de mai mult de 100 chimicale, sintetizat în diverse organe și sisteme ale corpului de către celule specializate.

Se disting următoarele tipuri de farmacoterapie hormonală:

1) terapie de substituție (de exemplu, administrarea de insulină la pacienții cu diabet zaharat);

2) terapie inhibitorie, depresivă pentru suprimarea producției propriilor hormoni atunci când aceștia sunt în exces (de exemplu, în tireotoxicoză);

3) terapia simptomatică, când pacientul nu are tulburări hormonale in principiu, nu, dar medicul prescrie hormoni pentru alte indicatii - pt curs sever reumatism (ca medicamente antiinflamatoare), sever boli inflamatorii ochi, piele, boli alergice etc.

REGLAREA SINTEZEI HORMONELOR ÎN CORP

Sistemul endocrin, împreună cu sistemul nervos central și sistemul imunitar și sub influența acestora, reglează homeostazia organismului. Relația dintre sistemul nervos central și sistemul endocrin se realizează prin intermediul hipotalamusului, ale cărui celule neurosecretoare (răspunzând la acetilcolină, norepinefrină, serotonină, dopamină) sintetizează și secretă diverși factori de eliberare și inhibitori ai acestora, așa-numitele liberine și statine, care intensifică sau blochează eliberarea hormonilor tropicali corespunzători din glanda pituitară din lobul anterior (adică adenohipofiza). Astfel, factorii de eliberare ai hipotalamusului, care acționează asupra adenohipofizei, modifică sinteza și eliberarea hormonilor acestuia din urmă. La rândul lor, hormonii glandei pituitare anterioare stimulează sinteza și eliberarea hormonilor organelor țintă.

Următorii hormoni sunt sintetizați în adenohipofiză (lobul anterior):

Adrenocorticotrop (ACTH);

Somatotrop (STG);

Hormoni foliculo-stimulatori și luteotropi (FSH, LTG);

Hormonul de stimulare a tiroidei (TSH).

În absența hormonilor de adenohipofiză, glandele țintă nu numai că nu mai funcționează, ci și se atrofiază. Dimpotrivă, odată cu creșterea nivelului sanguin al hormonilor secretați de glandele țintă, se modifică viteza de sinteză a factorilor de eliberare în hipotalamus, iar sensibilitatea glandei pituitare la aceștia scade, ceea ce duce la o scădere a secreției de hormonii tropicali corespunzători ai adenohipofizei. Pe de altă parte, atunci când nivelul hormonilor glandelor țintă din plasma sanguină scade, eliberarea factorului de eliberare și a hormonului tropical corespunzător crește. Astfel, producția de hormoni este reglată conform principiului feedback: cu cât concentrația de hormoni ai glandei țintă în sânge este mai mică, cu atât este mai mare producția de regulatori hormonali ai hipotalamusului și hormoni ai glandei pituitare anterioare. Este foarte important să ne amintim acest lucru atunci când efectuați terapia hormonală, deoarece medicamentele hormonale din corpul pacientului inhibă sinteza propriilor hormoni. În acest sens, atunci când se prescriu medicamente hormonale, trebuie făcută o evaluare completă a stării pacientului pentru a evita greșelile ireparabile.

MECANISMUL DE ACȚIUNE A HORMONILOR (MEDIOURILOR)

Hormoni, în funcție de structura chimica, poate avea un efect asupra material genetic celule (pe ADN-ul nucleului) sau pe receptori specifici localizați pe suprafața celulei, pe membrana acesteia, unde perturbă activitatea adenilat-ciclazei sau modifică permeabilitatea celulei la molecule mici (glucoză, calciu), ceea ce duce la modificarea stării funcţionale a celulelor.

Hormonii steroizi, după ce au contactat receptorul, migrează în nucleu, se leagă de zone specifice ale cromatinei și, astfel, cresc rata de sinteză a ARNm specific în citoplasmă, unde rata de sinteză a unei anumite proteine, de exemplu, o enzimă, crește.

Catecolaminele, polipeptidele, hormonii proteici modifică activitatea adenilat-ciclazei, măresc conținutul de AMPc, drept urmare se modifică activitatea enzimelor, permeabilitatea membranei celulelor etc.

PREPARATE PENTRU HORMONI PANCREAZICI

Pancreasul uman, în principal în partea sa caudală, conține aproximativ 2 milioane de insulițe de Langerhans, constituind 1% din masa sa. Insulele sunt compuse din celule alfa, beta si delta care produc glucagon, insulina si respectiv somatostatina (inhibarea secretiei de hormon de crestere).

În această prelegere, ne interesează secretul celulelor beta ale insulelor Langerhans - INSULINA, deoarece preparatele de insulină sunt în prezent principalii agenți antidiabetici.

Insulina a fost izolată pentru prima dată în 1921 de către Banting, Best - pentru care au primit Premiul Nobel în 1923. Insulina a fost izolată sub formă cristalină în 1930 (Abel).

În mod normal, insulina este principalul regulator al nivelului de glucoză din sânge. Chiar și o ușoară creștere a glicemiei determină secreția de insulină și stimulează sinteza acesteia în continuare de către celulele beta.

Mecanismul de acțiune al insulinei se datorează faptului că agitația sporește absorbția glucozei de către țesuturi și promovează conversia acesteia în glicogen. Insulina, prin creșterea permeabilității membranelor celulare la glucoză și prin reducerea pragului tisular la aceasta, facilitează pătrunderea glucozei în celule. Pe lângă stimularea transportului de glucoză în celulă, insulina stimulează transportul de aminoacizi și potasiu în celulă.

Celulele sunt foarte permeabile la glucoză; În ele, insulina crește concentrația de glucokinază și glicogen sintetaza, ceea ce duce la acumularea și depunerea de glucoză în ficat sub formă de glicogen. Pe lângă hepatocite, celulele musculare striate sunt și depozite de glicogen.

Cu o lipsă de insulină, glucoza nu va fi absorbită corespunzător de țesuturi, ceea ce va duce la hiperglicemie, și cu niveluri foarte mari de glucoză în sânge (mai mult de 180 mg/l) și glicozurie (zahăr în urină). De aici și numele latin pentru diabet: „Diabet mellitus” (diabet).

Necesarul de țesut pentru glucoză variază. Într-un număr de țesuturi - creierul, celulele epiteliului optic, epiteliul producator de spermatozoizi - producerea de energie are loc numai datorită glucozei. Alte țesuturi pot folosi acizi grași în plus față de glucoză pentru a produce energie.

În diabetul zaharat, apare o situație în care, pe fondul „abundenței” (hiperglicemie), celulele experimentează „foame”.

În corpul pacientului, pe lângă metabolismul carbohidraților, alte tipuri de metabolism sunt, de asemenea, distorsionate. Deficitul de insulină are ca rezultat un bilanț negativ de azot, unde aminoacizii sunt utilizați în principal în gluconeogeneză, conversia risipitoare a aminoacizilor în glucoză, care produce 56 g de glucoză din 100 g de proteine.

De asemenea, metabolismul grăsimilor este afectat, iar acest lucru se datorează în primul rând creșterii nivelului sanguin al acizilor grași liberi (FFA), din care se formează corpi cetonici (acid acetoacetic). Acumularea acestora din urmă duce la cetoacidoză până la comă (coma este un grad extrem de tulburare metabolică în diabetul zaharat). În plus, în aceste condiții, se dezvoltă rezistența celulară la insulină.

Potrivit OMS, în prezent numărul persoanelor cu diabet de pe planetă a ajuns la 1 miliard de oameni. În ceea ce privește mortalitatea, diabetul ocupă locul trei după patologia cardiovasculară și neoplasmele maligne, prin urmare diabetul zaharat este o problemă medicală și socială acută care necesită măsuri de urgență pentru rezolvare.

Conform clasificării actuale a OMS, populația de pacienți cu diabet zaharat este împărțită în două tipuri principale:

1. Diabet zaharat insulino-dependent (denumit anterior diabet zaharat juvenil) - IDDM (DM-I) se dezvoltă ca urmare a morții progresive a celulelor beta și, prin urmare, este asociat cu o secreție insuficientă de insulină. Acest tip debutează înainte de vârsta de 30 de ani și este asociat cu un tip de moștenire multifactorială, deoarece este asociat cu prezența unui număr de gene de histocompatibilitate din prima și a doua clasă, de exemplu, HLA-DR4 și

HLA-DR3. Indivizii cu prezența ambelor antigene -DR4 și

DR3 prezintă cel mai mare risc de a dezvolta diabet zaharat insulino-dependent.

Proporția pacienților cu diabet zaharat insulino-dependent este de 15-20% din numărul total.

2. Diabet zaharat non-insulino-dependent - NIDDM - (DM-II). Această formă de diabet se numește diabet la adulți, deoarece apare de obicei după vârsta de 40 de ani.

Dezvoltarea acestui tip de diabet zaharat nu este asociată cu sistemul major de histocompatibilitate uman. La pacienții cu acest tip de diabet, un număr normal sau moderat redus de celule producătoare de insulină se găsește în pancreas și în prezent se crede că NIDDM se dezvoltă ca urmare a unei combinații de rezistență la insulină și o afectare funcțională a capacității de celulele beta ale pacientului pentru a secreta cantităţi compensatorii de insulină. Proporția pacienților cu această formă de diabet este de 80-85%.

Pe lângă două tipuri principale, există:

3. Diabet zaharat asociat cu malnutriție.

4. Diabet zaharat secundar, simptomatic (origine endocrina: gusa, acromegalie, afectiuni pancreatice).

5. Diabetul la gravide.

În prezent, a apărut o anumită metodologie, adică un sistem de principii și opinii privind tratamentul pacienților cu diabet zaharat, a căror cheie este:

1) compensarea deficitului de insulină;

2) corectarea tulburărilor hormonale și metabolice;

3) corectarea și prevenirea complicațiilor precoce și tardive.

Conform celor mai recente principii de tratament, următoarele trei componente tradiționale rămân principalele metode de tratament pentru pacienții cu diabet:

2) preparate cu insulină pentru pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent;

3) agenți hipoglicemici orali pentru pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

În plus, respectarea regimului și a gradului de activitate fizică este importantă. Printre agenții farmacologici utilizați pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat, există două grupe principale de medicamente:

I. Preparate cu insulină.

II. Agenți antidiabetici orali sintetici (tablete).